Uradni list

Številka 78
Uradni list RS, št. 78/2000 z dne 1. 9. 2000
Uradni list

Uradni list RS, št. 78/2000 z dne 1. 9. 2000

Kazalo

107. Zakon o ratifikaciji Evropskega sporazuma o izmenjavi zdravilnih učinkovin človeškega izvora, Protokola k Evropskemu sporazumu o izmenjavi zdravilnih učinkovin človeškega izvora ter Dodatnega protokola k Evropskemu sporazumu o izmenjavi zdravilnih učinkovin človeškega izvora (MESZUC), stran 996.

Na podlagi druge alinee prvega odstavka 107. člena in prvega odstavka 91. člena Ustave Republike Slovenije izdajam
U K A Z
O RAZGLASITVI ZAKONA O RATIFIKACIJI EVROPSKEGA SPORAZUMA O IZMENJAVI ZDRAVILNIH UČINKOVIN ČLOVEŠKEGA IZVORA, PROTOKOLA K EVROPSKEMU SPORAZUMU O IZMENJAVI ZDRAVILNIH UČINKOVIN ČLOVEŠKEGA IZVORA TER DODATNEGA PROTOKOLA K EVROPSKEMU SPORAZUMU O IZMENJAVI ZDRAVILNIH UČINKOVIN ČLOVEŠKEGA IZVORA (MESZUC)
Razglašam Zakon o ratifikaciji Evropskega sporazuma o izmenjavi zdravilnih učinkovin človeškega izvora, Protokola k Evropskemu sporazumu o izmenjavi zdravilnih učinkovin človeškega izvora ter Dodatnega protokola k Evropskemu sporazumu o izmenjavi zdravilnih učinkovin človeškega izvora (MESZUC), ki ga je sprejel Državni zbor Republike Slovenije na seji 19. julija.
Št. 001-22-139/00
Ljubljan, dne 27. julija 2000
Predsednik
Republike Slovenije
Milan Kučan l. r.
Z A K O N
O RATIFIKACIJI EVROPSKEGA SPORAZUMA O IZMENJAVI ZDRAVILNIH UČINKOVIN ČLOVEŠKEGA IZVORA, PROTOKOLA K EVROPSKEMU SPORAZUMU O IZMENJAVI ZDRAVILNIH UČINKOVIN ČLOVEŠKEGA IZVORA TER DODATNEGA PROTOKOLA K EVROPSKEMU SPORAZUMU O IZMENJAVI ZDRAVILNIH UČINKOVIN ČLOVEŠKEGA IZVORA (MESZUC)
1. člen
Ratificirajo se Evropski sporazum o izmenjavi zdravilnih učinkovin človeškega izvora, sklenjen v Strasbourgu 15. decembra 1958, Protokol k Evropskemu sporazumu o izmenjavi zdravilnih učinkovin človeškega izvora, sklenjen v Strasbourgu 19. aprila 1982, ter Dodatni protokol k Evropskemu sporazumu o izmenjavi zdravilnih učinkovin človeškega izvora, sklenjen v Strasbourgu 29. septembra 1982 in dan na voljo za sprejetje 1. januarja 1983.
2. člen
Sporazum, protokol in dodatni protokol se v izvirniku v angleškem jeziku in v prevodu v slovenskem jeziku glasijo:
EUROPEAN AGREEMENT
ON THE EXCHANGE OF THERAPEUTIC SUBSTANCES OF HUMAN ORIGIN
Preamble
The governments signatory hereto, being members of the Council of Europe,
Considering that therapeutic substances of human origin are by their very nature the result of an act of the human donor and therefore not available in unlimited quantities;
Considering that it is most desirable that member countries, in a spirit of European solidarity, should assist one another in the supply of these therapeutic substances, should the need arise;
Considering that such mutual assistance is only possible if the character and use of such therapeutic substances are subject to rules laid down jointly by the member countries and if the necessary import facilities and exemptions are granted,
Have agreed as follows:
Article 1
For the purposes of this Agreement, the expression “therapeutic substances of human origin” refers to human blood and its derivatives.
The provisions of this Agreement may be extended to cover other therapeutic substances of human origin by exchange of letters between two or more of the Contracting Parties.
Article 2
The Contracting Parties undertake, provided that they have sufficient stocks for their own needs, to make therapeutic substances of human origin available to other Parties who are in urgent need of them and to charge only those costs involved in the collection, processing and carriage of such substances.
Article 3
Therapeutic substances of human origin shall be made available to the other Contracting Parties subject to the express condition that no profit is made on them, that they shall be used solely for medical purposes and shall be delivered only to bodies designated by the governments concerned.
Article 4
The Contracting Parties shall certify that the minimum requirements with regard to the properties of the therapeutic substances, and the regulations on labelling, packing and dispatch, as laid down in the Protocol to this Agreement, have been observed.
They shall also comply with any rules to which they have subscribed with regard to international standardisation in this field.
All consignments of therapeutic substances of human origin shall be accompanied by a certificate to the effect that they were prepared in accordance with the specifications in the Protocol. This certificate shall be based on the model to be found in Annex 1 to the Protocol.
The Protocol and its annexes may be amended or supplemented by the governments of the Parties to this Agreement.
Article 5
The Contracting Parties shall take all necessary measures to exempt from all import duties the therapeutic substances of human origin placed at their disposal by the other Parties.
They shall also take all necessary measures to provide for the speedy delivery of these substances, by the most direct route, to the consignees referred to in Article 3 of this Agreement.
Article 6
The Contracting Parties shall forward to one another, through the Secretary General of the Council of Europe, a list of the bodies empowered to issue certificates as provided in Article 4 of this Agreement.
They shall also forward a list of bodies empowered to distribute imported therapeutic substances of human origin.
Article 7
The present Agreement shall be open to the signature of members of the Council of Europe, who may become Parties to it either by:
a signature without reservation in respect of ratification, or
b signature with reservation in respect of ratification followed by ratification.
Instruments of ratification shall be deposited with the Secretary General of the Council of Europe.
Article 8
The present Agreement shall enter into force on the first day of the month following the date on which three members of the Council shall, in accordance with Article 7, have signed the Agreement without reservation in respect of ratification or shall have ratified it.
In the case of any member of the Council who shall subsequently sign the Agreement without reservation in respect of ratification, or who shall ratify it, the Agreement shall enter into force on the first day of the month following such signature or deposit of the instrument of ratification.
Article 9
The Committee of Ministers of the Council of Europe may invite any non-member State to accede to the present Agreement. Such accession shall take effect on the first day of the month following the deposit of the instrument of accession with the Secretary General of the Council of Europe.
Article 10
The Secretary General of the Council of Europe shall notify members of the Council and acceding States:
a of the date of entry into force of this Agreement and of the names of any members who have signed without reservation in respect of ratification or who have ratified it;
b of the deposit of any instrument of accession in accordance with Article 9;
c of any notification received in accordance with Article 11 and its effective date;
d of any amendment to the Protocol or its annexes under Article 4, paragraph 4.
Article 11
The present Agreement shall remain in force indefinitely.
Any Contracting Party may terminate its own application of the Agreement by giving one year’s notice to that effect to the Secretary General of the Council of Europe.
In witness whereof the undersigned, duly authorised thereto by their respective governments, have signed the present Agreement.
Done at Paris, this 15th day of December 1958, in the English and French languages, both texts being equally authoritative, in a single copy which shall remain deposited in the archives of the Council of Europe. The Secretary General shall transmit certified copies to each of the signatory and acceding governments.
ADDITIONAL PROTOCOL
TO THE EUROPEAN AGREEMENT ON THE EXCHANGE OF THERAPEUTIC SUBSTANCES OF HUMAN ORIGIN
The member States of the Council of Europe, Contracting Parties to the European Agreement of 15 December 1958 on the exchange of therapeutic substances of human origin (hereinafter called “the Agreement”),
Having regard to the provisions of Article 5, paragraph 1, of the Agreement, according to which, “The Contracting Parties shall take all necessary measures to exempt from all import duties the therapeutic substances of human origin placed at their disposal by the other Parties”;
Considering that so far as the member States of the European Economic Community are concerned, the undertaking to grant this exemption falls within the competence of the Community, which possesses the necessary powers in this respect by virtue of the treaty which instituted it;
Considering therefore that for the purpose of the implementation of Article 5, paragraph 1, of the Agreement, it is necessary for the European Economic Community to be able to become a Contracting Party to the Agreement,
Have agreed as follows:
Article 1
The European Economic Community may become a Contracting Party to the Agreement by signing it. In respect of the Community, the Agreement shall enter into force on the first day of the month following such signature.
Article 2
1 This Additional Protocol shall be open for acceptance by the Contracting Parties to the Agreement. It shall enter into force on the first day of the month following the date on which the last of the Contracting Parties has deposited its instrument of acceptance with the Secretary General of the Council of Europe.
2 However, this Additional Protocol shall enter into force on the expiration of a period of two years from the date on which it has been opened for acceptance, unless one of the Contracting Parties has notified an objection to the entry into force. If such an objection has been notified, paragraph 1 of this article shall apply.
Article 3
From the date of its entry into force, this Additional Protocol shall form an integral part of the Agreement. From that date, no State may become a Contracting Party to the Agreement without at the same time becoming a Contracting Party to the Additional Protocol.
Article 4
The Secretary General of the Council of Europe shall notify the member States of the Council of Europe, any State having acceded to the Agreement and the European Economic Community of any acceptance or objection made under Article 2 and of the date of entry into force of this Additional Protocol in accordance with Article 2.
The Secretary General shall also notify the European Economic Community of any act, notification or communication relating to the Agreement.
Done at Strasbourg, the 29th day of September 1982, in English and in French, and opened for acceptance the 1st day of January 1983. Both texts are equally authentic and shall be deposited in a single copy in the archives of the Council of Europe. The Secretary General of the Council of Europe shall transmit certified copies to each member State of the Council of Europe, to any State invited to accede to the Agreement and to the European Economic Community.
EVROPSKI SPORAZUM
O IZMENJAVI ZDRAVILNIH UČINKOVIN ČLOVEŠKEGA IZVORA
Uvod
Vlade podpisnice tega sporazuma, članice Sveta Evrope, so se
glede na to, da zdravilne učinkovine človeškega izvora že po svoji naravi izhajajo iz dejanja človeškega darovalca in torej niso na voljo v neomejenih količinah,
glede na to, da je nadvse zaželeno, da si države članice v duhu evropske solidarnosti med seboj pomagajo pri oskrbi s temi zdravilnimi učinkovinami, če se pokaže potreba po njih,
glede na to, da je taka medsebojna pomoč možna le, če glede lastnosti in uporabe teh zdravilnih učinkovin veljajo pravila, ki jih skupaj določijo države članice, in če se pri uvozu odobrijo ustrezne olajšave in oprostitve,
sporazumele o naslednjem:
1. člen
V tem sporazumu se izraz »zdravilne učinkovine človeškega izvora« nanaša na človeško kri in njene pripravke.
Določbe tega sporazuma se lahko z izmenjavo pisem med dvema ali več pogodbenicami razširijo na druge zdravilne učinkovine človeškega izvora.
2. člen
Pogodbenice se zavezujejo, da dajo zdravilne učinkovine človeškega izvora na voljo drugim pogodbenicam, ki jih nujno potrebujejo, če imajo dovolj zalog za lastne potrebe, in da zaračunajo le stroške zbiranja, predelave in prevoza teh učinkovin.
3. člen
Zdravilne učinkovine človeškega izvora se dajo drugim pogodbenicam na voljo pod izrecnim pogojem, da z njimi ne ustvarjajo dobička, da jih uporabljajo izključno v medicinske namene in da jih dobavljajo le organom, ki jih določijo njihove vlade.
4. člen
Pogodbenice potrjujejo, da upoštevajo minimalne zahteve glede lastnosti zdravilnih učinkovin in predpise o označevanju, pakiranju in pošiljanju, kot so določeni v protokolu k temu sporazumu.
Izpolnjujejo tudi pravila, ki so jih sprejele glede na mednarodno standardizacijo na tem področju.
Vsem pošiljkam zdravilnih učinkovin človeškega izvora mora biti priložen certifikat, ki potrjuje, da so bile pripravljene v skladu s specifikacijami v protokolu. Ta certifikat je narejen po vzorcu iz Priloge 1 k protokolu.
Protokol in njegove priloge lahko vlade pogodbenic tega sporazuma spremenijo ali dopolnijo.
5. člen
Pogodbenice ukrenejo vse potrebno, da so zdravilne učinkovine človeškega izvora, ki jim jih dajo na voljo druge pogodbenice, oproščene vseh uvoznih dajatev.
Prav tako ukrenejo vse potrebno, da omogočijo hitro dobavo teh učinkovin po najkrajši poti prejemnikom, omenjenim v 3. členu tega sporazuma.
6. člen
Pogodbenice si po generalnem sekretarju Sveta Evrope pošljejo seznam organov, pooblaščenih za izdajo certifikatov, določenih v 4. členu tega sporazuma.
Prav tako pošljejo seznam organov, pooblaščenih za distribucijo uvoženih zdravilnih učinkovin človeškega izvora.
7. člen
Ta sporazum je na voljo za podpis članicam Sveta Evrope, ki lahko postanejo njegove pogodbenice s:
a) podpisom brez pridržka glede ratifikacije ali
b) podpisom s pridržkom glede ratifikacije, ki mu sledi ratifikacija.
Listine o ratifikaciji se deponirajo pri generalnem sekretarju Sveta Evrope.
8. člen
Ta sporazum začne veljati prvi dan v mesecu, ki sledi dnevu, ko tri članice Sveta v skladu s 7. členom tega sporazuma podpišejo sporazum brez pridržka glede ratifikacije ali ga ratificirajo.
Za vsako drugo članico Sveta, ki pozneje podpiše sporazum brez pridržka glede ratifikacije ali ga ratificira, začne sporazum veljati prvi dan v mesecu, ki sledi temu podpisu ali deponiranju listine o ratifikaciji.
9. člen
Odbor ministrov Sveta Evrope lahko povabi katero koli državo nečlanico, da pristopi k temu sporazumu. Pristop začne veljati prvi dan v mesecu po deponiranju listine o pristopu pri generalnem sekretarju Sveta Evrope.
10. člen
Generalni sekretar Sveta Evrope uradno obvesti članice Sveta in države, ki so pristopile k sporazumu, o:
a) datumu začetka veljavnosti tega sporazuma in imenih tistih članic, ki so ga podpisale brez pridržka glede ratifikacije ali so ga ratificirale,
b) deponiranju vsake listine o pristopu v skladu z 9. členom,
c) vsakem uradnem obvestilu, prejetem na podlagi 11. člena, in datumu začetka njegove veljavnosti,
d) vsaki spremembi protokola ali njegovih prilog po četrtem odstavku 4. člena.
11. člen
Ta sporazum velja nedoločen čas.
Vsaka pogodbenica lahko preneha uporabljati sporazum eno leto po uradnem obvestilu generalnemu sekretarju Sveta Evrope.
V potrditev tega so podpisani, ki so jih njihove vlade za to pravilno pooblastile, podpisali ta sporazum.
Sestavljeno v Parizu 15. decembra 1958 v angleškem in francoskem jeziku, pri čemer sta besedili enako verodostojni, v enem izvodu, ki se hrani v arhivu Sveta Evrope. Generalni sekretar pošlje overjene kopije vsem vladam podpisnic in vladam tistih držav, ki pristopijo k temu sporazumu.
PROTOKOL
K EVROPSKEMU SPORAZUMU O IZMENJAVI ZDRAVILNIH UČINKOVIN ČLOVEŠKEGA IZVORA
___________________
I. DEL
SPLOŠNE DOLOČBE
A. Označevanje
Etiketa, natisnjena v angleščini in francoščini, narejena po ustreznem vzorcu, ki je v prilogah od 2 do 10 tega protokola, je nalepljena na vsak vsebnik ali set za dajanje.
B. Pakiranje in pošiljanje
Polno človeško kri pošiljamo v vsebnikih, v katerih je temperatura ves čas transporta od 4 °C do 6 °C.
Ta pogoj ni predpisan za pripravke, navedene v protokolu.
C. Pripravki in oprema
Pripravki in oprema, ki so navedeni v drugem delu tega protokola, so sterilni, apirogeni in netoksični.
Priporočamo, da se vsaki pošiljki priložijo set za dajanje kot tudi predpisana topila za dehidrirane pripravke.
D. Netoksičnost plastične opreme za transfuzijo krvi
Oprema je v skladu z določbami, določenimi v prilogi 11 tega protokola.
II. DEL
POSEBNE DOLOČBE
1. Polna človeška kri
Polna človeška kri je kri, ki je mešana z ustreznim antikoagulantom po odvzemu zdravemu krvodajalcu.
Krvi ne odvzamemo krvodajalcu:
a) za katerega vemo, da ima ali je prebolel sifilis ali hepatitis,
b) čigar krvni testi na okužbo s sifilisom niso bili negativni,
c) ki ima, kolikor je mogoče ugotoviti z zdravniškim pregledom in iz podatkov o boleznih v družini, bolezen, ki je prenosljiva s transfuzijo krvi.
Odvzem opravimo v aseptičnih pogojih s pomočjo zaprtega sistema sterilnih cevk v sterilni vsebnik, v katerega smo pred sterilizacijo dali antikoagulantno raztopino. Uporabljena oprema mora biti apirogena. Po končanem odvzemu vsebnik nemudoma zapremo in ohladimo na 4 °C do 6 °C; ne smemo ga odpirati do trenutka, ko bo kri uporabljena.
Kri zbiramo v citratni raztopini kisle reakcije, ki vsebuje dekstrozo. Ne dodajamo antiseptičnih ali bakteriostatičnih učinkovin. Volumen antikoagulantne raztopine ne sme presegati 220 ml/l polne človeške krvi in koncentracija hemoglobina ne sme biti manjša od 97 g/l.
Krvna skupina – Krvno skupino po sistemu AB0 je treba določiti s pregledom krvnih celic in seruma, krvno skupino Rh sistema pa s pregledom krvnih celic iz ločenega vzorca krvi krvodajalca. Kadar obstaja neki državni standard ali metoda za določanje krvnih skupin, ki jo priporoča država, uporabimo priporočeno metodo.
Izraz Rh negativen se uporablja le, kadar so posebni testi pokazali odsotnost antigenov C, D, Du in E. Vso drugo kri je treba označiti kot Rh pozitivno.
Kri, izmenjana po tem sporazumu, se sme uporabljati le za prejemnike, ki imajo ustrezno krvno skupino AB0.
Shranjevanje – Do uporabe polno človeško kri hranimo pri temperaturi od 4 °C do 6 °C v sterilnem vsebniku, ki mora biti zaprt tako, da se prepreči prodiranje mikroorganizmov; v času, ki je potreben za pregled in transport, temperatura sme biti višja do trideset minut, ko je treba kri nemudoma ponovno ohladiti na 4 °C do 6 °C.
Označevanje – Na etiketi vsebnika so navedeni vsi podatki, prikazani na vzorčni etiketi (Priloga 2). Skupina Rhesus je navedena kot “pozitivna” ali “negativna” ali skrajšano “POZ” ali “NEG”.
1 bis Koncentrirani človeški eritrociti
Koncentrirani človeški eritrociti so enota polne človeške krvi, iz katere je odstranjena večina plazme.
Vsebujejo večino eritrocitov enote, iz katere je bil koncentrat pripravljen; prisotne so lahko tudi druge celične sestavine, lahko pa so delno odstranjene.
Tekoča vsebina koncentrata sestoji bodisi iz preostale plazme ali iz ustrezne izotonične ohranitvene raztopine, dodane po odstranitvi plazme. Volumen eritrocitov naj predstavlja od 65% do 75% celotnega volumna pripravka, ob višji koncentraciji eritrocitov se na etiketi navede približen odstotek njihovega volumna (hematokrit).
Vse zahtevane postopke priprave izvajamo v aseptičnih pogojih: za prelivanje uporabljamo sterilen, zaprt sistem z uporabo stiskalnikov. Ne smemo dodati nobenih antiseptičnih ali bakteriostatičnih sredstev.
Krvna skupina in shranjevanje – kot za polno človeško kri.
Označevanje – Na etiketi vsebnika so navedeni vsi podatki, prikazani na vzorčni etiketi (Priloga 2 bis). Skupina Rhesus je navedena kot “pozitivna” ali “negativna” ali skrajšano “POZ” ali “NEG”. Če je bila dodana ohranitvena raztopina, na etiketi navedemo njen volumen in sestavo.
2. Dehidrirana človeška plazma
Dehidrirano človeško plazmo pripravljamo s sušenjem plazme, ki jo iz polne človeške krvi ločimo s centrifugiranjem ali sedimentacijo.
Med pripravo ne dodajamo nobenih antiseptičnih ali bakteriostatičnih ali drugih učinkovin. Dehidrirano človeško plazmo pridobivamo z liofilizacijo ali s katero koli drugo metodo, s katero se izognemo denaturaciji proteinov. Dehidrirani pripravek je dobro topen v količini vode, ki je enaka volumnu tekočine, iz katere je bila učinkovina pripravljena. Tako pridobljena koncentracija proteinov v raztopini mora biti najmanj 45 g/l; ne sme kazati prisotnosti produktov hemolize. Titer hemaglutininov ni večji od 1 : 32.
Dehidrirana človeška plazma, pripravljena iz ene ali dveh enot
Enote, ki vsebujejo nevarne stopnje izohemolizinov (določenih iz vzorca svežega seruma) ali katerih koli imunohemaglutininov, izločimo. Če plazme ne mešamo in ne zamrznemo v 48 urah po zbiranju krvi, testiramo sterilnost vsake enote z bakteriološko kulturo najmanj 10 ml.
Dehidrirana človeška plazma, pripravljena iz mešanice več kot dveh enot krvi
Mešanice, ki kažejo prisotnost nevarnih stopenj imunohemaglutininov ali izohemolizinov, izločimo. Da se izognemo neugodnim posledicam bakterijskih produktov v plazmi, ne uporabimo nobenih posameznih enot, v katerih dokažemo bakterijsko kontaminacijo; sterilnost vsake mešanice testiramo z bakteriološko kulturo najmanj 10 ml. Da zmanjšamo tveganje prenosa serumskega hepatitisa, plazmo pripravimo iz mešanic, ki naj vsebujejo največ dvanajst enot, ali s katero koli drugo metodo, za katero je dokazano, da na primerljiv način zmanjša tveganje.
Topnost v vodi – Dodamo količino vode, enako volumnu tekočine, iz katere je bil pripravljen vzorec; učinkovina se popolnoma raztopi v 10 minutah pri 15 °C do 20 °C.
Identifikacija – Raztopimo znano količino pripravka v volumnu vode, ki je enak volumnu tekočine, iz katere je bil pripravljen; raztopino testiramo z naslednjima testoma:
i) precipitacijski test s specifičnimi antiserumi mora pokazati le vsebnost proteinov človeške plazme,
ii) 1 ml dodamo ustrezno količino trombina ali kalcijevega klorida; nastopi koagulacija, ki jo je mogoče pospešiti z inkubacijo pri 37 °C.
Izguba mase pri dehidraciji – Dehidrirana človeška plazma ne sme izgubiti več kot 0,5% svoje mase po dodatnem 24-urnim sušenju ob prisotnosti fosforjevega pentoksida pri tlaku, ki ne presega 0,02 mm živega srebra.
Sterilnost – Po rekonstituciji mora biti končni pripravek sterilen, ko ga preizkusimo z ustrezno bakteriološko metodo.
Shranjevanje – Dehidrirano človeško plazmo moramo hraniti v atmosferi dušika ali v vakuumu v sterilnem vsebniku, ki mora biti zaprt tako, da se prepreči prodiranje mikroorganizmov, in kolikor je mogoče, vlage; zaščiten mora biti pred svetlobo in shranjen pri temperaturi pod 20 °C.
Označevanje – Na etiketi vsebnika so navedeni vsi podatki, ki so prikazani na vzorčni etiketi (Priloga 3).
3. Humani albumin in proteinska frakcija človeške plazme
Humani albumin in proteinska frakcija človeške plazme sta pripravka tiste proteinske sestavine, ki tvori približno 60% celotne proteinske mase v plazmi polne človeške krvi.
Uporabljena metoda priprave je takšna, da dobimo snov, ki ustreza zahtevam, predpisanim v tem protokolu. Ne glede na to, ali je končni pripravek tekoč ali dehidriran, moramo pripravek, potem ko smo mu dodali ustrezno sredstvo ali sredstva za stabilizacijo, 10 ur segrevati v tekočem stanju v končnem vsebniku pri 60 °C + / - 0,5 °C, da inaktiviramo povzročitelja serumskega hepatitisa. Med pripravo ne dodamo nobene antiseptične ali bakteriostatične učinkovine.
V pripravkih humanega albumina je tega najmanj 95% mase prisotnih proteinov. V pripravkih proteinske frakcije človeške plazme je albumina najmanj 85% proteinske mase. V obeh pripravkih je več kot 10 mg imunoglobulina G na gram pripravka.
Kadar končni pripravek liofiliziramo, mora vsebovati najmanj 950 mg proteina na gram pripravka.
Kadar proteinsko frakcijo človeške plazme pripravljamo kot raztopino, je skupna koncentracija proteinov od 45 do 50 g/l.
Kadar humani albumin pripravljamo kot raztopino, je skupna koncentracija proteinov najmanj 45 g/l.
Topnost dehidriranega produkta – Dodamo vodo do oznake; dehidrirani pripravek mora biti popolnoma topen.
Stabilnost – S primerjavo raztopin pred toplotno obdelavo in po njej ne ugotovimo znakov denaturacije proteinov v raztopini, kar lahko ocenimo z meritvami viskoznosti in motnosti, ultracentrifugiranjem in elektroforezo. Po segrevanju pri 57 °C in po 6-urnem tresenju v mehaničnem stresalniku pri tej temperaturi je raztopina brez vidnih delcev.
Identifikacija
i) Precipitacijski testi s specifičnimi antiserumi morajo v obeh pripravkih pokazati le vsebnost proteinov človeške plazme.
ii) Pri elektroforezi, ki temelji na gibanju proteinov pod določenimi pogoji, moramo dokazati, da proteinska frakcija z gibljivostjo albuminske sestavine normalne človeške plazme ni manjša od 95% proteinske mase v pripravkih humanega albumina ali ni manjša od 85% proteinske mase v pripravkih proteinske frakcije človeške plazme.
Vsebnost natrija in koncentracija natrija – Vsebnost natrija v humanem albuminu, v katerem sol skoraj ni prisotna, ne sme presegati 0,61 mM/g albumina. V drugih pripravkih humanega albumina in proteinske frakcije človeške plazme koncentracija natrija ne sme presegati 0,15 M raztopine ali rekonstituiranega dehidriranega pripravka.
Koncentracija kalija – Koncentracija kalija v proteinski frakciji človeške plazme ne sme presegati 2 mM raztopine ali rekonstituiranega dehidriranega pripravka.
Kislost – pH enega ali drugega pripravka mora biti 6,8 + / - 0,2, kadar ga merimo pri temperaturi 15 °C do 25 °C v raztopini, razredčeni na koncentracijo 10 g proteina na liter s pomočjo raztopine, ki vsebuje 0,15 M natrijevega klorida.
Izguba mase pri dehidraciji – Dehidrirani pripravki ne smejo izgubiti več kot 0,5% svoje mase po dodatnem 24-urnem sušenju ob prisotnosti fosforjevega pentoksida pri tlaku, ki ne presega 0,02 mm živega srebra.
Sterilnost – Končni pripravek je sterilen, ko ga preizkusimo z ustrezno bakteriološko metodo.
Shranjevanje – Dehidrirani humani albumin moramo hraniti v atmosferi dušika ali v vakuumu v sterilnem vsebniku, ki je zaprt tako, da se prepreči prodiranje mikroorganizmov, in kolikor je mogoče, vlage, zaščiten mora biti pred svetlobo in shranjen pri temperaturi pod 20 °C.
Raztopine humanega albumina in proteinske frakcije človeške plazme moramo hraniti v sterilnih vsebnikih, ki morajo biti zaprti tako, da se prepreči prodiranje mikroorganizmov, zaščiteni morajo biti pred svetlobo in shranjeni pri temperaturi od 4 °C do 6 °C.
Označevanje – Na etiketi vsebnika so navedeni vsi podatki, ki so prikazani na ustrezni vzorčni etiketi (Priloga 4). Datum priprave raztopine je datum toplotne obdelave v končnem vsebniku.
4. Humani imunoglobulin
Humani imunoglobulin je pripravek iz proteinov plazme, pripravljene iz polne človeške krvi, ki vsebuje protitelesa zdravih odraslih ljudi. Pridobivamo ga iz mešanice tekoče človeške plazme najmanj 1000 krvodajalcev.
Uporabljena metoda priprave mora biti taka, da dobimo snov, ki ustreza zahtevam, predpisanim v tem protokolu, in ki preprečuje prenos serumskega hepatitisa s končnim pripravkom. Metoda za pripravo pripravka mora biti tudi taka, da so protitelesa, ki jih vsebuje začetna snov, skoncentrirana v ustrezni količini v končnem pripravku. Vsak postopek za končni pripravek se dokaže kot zadovoljiv tako, da titriramo protitelesa v začetni snovi in v končnem pripravku z najmanj enim virusom in enim bakterijskim toksinom. Izberemo protitelesa, za katera že obstajajo priznane metode titracije.
Med pripravo ne dodamo nobene antiseptične ali bakteriostatične učinkovine; končnemu pripravku lahko dodamo ustrezen konzervans in sredstvo za stabilizacijo, da ohranimo bakterijsko sterilnost in stabilnost končnega pripravka.
Končni pripravek je na voljo kot raztopina, v kateri je koncentracija imunoglobulina od 100 do 170 g/l.
Identifikacija
i) Precipitacijski testi s specifičnimi antiserumi morajo pokazati le vsebnost proteinov človeške plazme.
ii) Pri elektroforezi, ki temelji na gibanju proteinov pod določenimi pogoji, ima najmanj 90% mase proteinov gibljivost gama sestavine globulinov normalne človeške plazme.
Stabilnost – Pred 7-dnevnim segrevanjem končne raztopine pri 37 °C in po njem ne sme biti znakov precipitacije in motnosti. Priporočljivo je tudi izvesti teste s pomočjo metode ultracentrifugiranja, da določimo, do katere mere pripravek razpade na sestavine nižje molekularne teže. Uporabljeno metodo mora odobriti državni kontrolni organ.
Kislost – pH končne raztopine mora biti 6,8 + / - 0,4, kadar ga merimo pri temperaturi 15 °C do 25 °C, v raztopini, razredčeni na koncentracijo 10 g/l proteinov z raztopino, ki vsebuje 0,15 M natrijevega klorida.
Sterilnost – Končni pripravek je sterilen, ko ga preizkusimo z ustrezno bakteriološko metodo.
Shranjevanje – Raztopino humanega imunoglobulina moramo hraniti v sterilnem vsebniku, ki je zaprt tako, da se prepreči prodiranje mikroorganizmov, zaščiten mora biti pred svetlobo in shranjen pri temperaturi od 4 °C do 6 °C.
Označevanje – Na etiketi vsebnika so navedeni vsi podatki, ki so prikazani na vzorčni etiketi (Priloga 5). Datum priprave je datum polnjenja končnega vsebnika.
5. Specifični humani imunoglobulini
Specifični humani imunoglobulini vsebujejo protitelesa proti določenim virusom in bakterijam. Zato jih lahko pripravimo iz mešanice omejenega števila enot.
Te zahteve izpolnjujeta naslednja specifična humana imunoglobulina:
humani imunoglobulin anti-tetanus,
humani imunoglobulin anti-vakcinija.
Mogoče je razviti tudi druge specifične imunoglobuline in ko bo zanje obstajal primeren mednarodni standard, jih bo treba določiti glede na ta standard in njihovo jakost izraziti v mednarodnih enotah.
Humani imunoglobulin anti-vakcinija vsebuje najmanj 500 IE na ml protiteles vakcinije, ki jih določimo z nevtralizacijskim testom na horioalantonskih membranah ali na tkivni kulturi. Humani imunoglobulin anti-tetanus vsebuje najmanj 50 IE na ml antitoksina tetanusa, ki ga določimo z nevtralizacijskim testom na živalih.
Specifični humani imunoglobulini morajo izpolnjevati tudi zahteve, opisane v razdelku 4, humani imunoglobulin.
Koncentracija imunoglobulina v končni raztopini je lahko med 100 in 170 g/l odvisno od vsebnosti protiteles.
Označevanje – Na etiketi vsebnika so navedeni vsi podatki, prikazani na vzorčni etiketi (Priloga 5). Na etiketi je navedena tudi jakost v mednarodnih enotah v skladu z ustreznim mednarodnim standardnim ali mednarodnim referenčnim pripravkom.
6. Dehidrirani humani fibrinogen
Dehidrirani humani fibrinogen je dehidrirani pripravek, ki vsebuje topno sestavino tekoče človeške plazme, ki po dodatku trombina preide v fibrin. Uporabljena metoda priprave je takšna, da dobimo snov, ki ustreza zahtevam, predpisanim v tem protokolu, in s katero je najmanjše tveganje prenosa serumskega hepatitisa. Mešanica plazme, ki jo uporabimo za pripravo fibrinogena, naj vsebuje čim manj enot.
Med pripravo ne dodamo nobene antiseptične ali bakteriostatične učinkovine. Končni pripravek liofiliziramo.
Topnost – Dodamo vodo do oznake; dehidrirani pripravek mora biti popolnoma topen. V 60 minutah po rekonstituciji se precipitacija ne sme pojaviti.
Identifikacija
i) Precipitacijski testi s specifičnimi antiserumi morajo pokazati le vsebnost proteinov človeške plazme.
ii) Sveže rekonstituirani pripravek ima po dodatku trombina lastnost koagulacije. Kadar trombin dodamo raztopini humanega fibrinogena enake koncentracije, kot je v sveži normalni plazmi, koagulacija nastopi v največ dvakratnem času, ki je potreben, da koagulacija po dodatku trombina nastopi v sveži normalni plazmi.
iii) Protein, ki koagulira. S trombinom koagulira najmanj 50% vsega proteina.
Izguba mase pri dehidraciji – Pripravki ne smejo izgubiti več kot 0,5% svoje mase po dodatnem 24-urnem sušenju ob prisotnosti fosforjevega pentoksida pri tlaku, ki ne presega 0,02 mm živega srebra.
Sterilnost – Po rekonstituciji je končni pripravek sterilen, ko ga preizkusimo z ustrezno bakteriološko metodo.
Shranjevanje Humani fibrinogen hranimo v atmosferi dušika ali v vakuumu v sterilnem vsebniku, ki je zaprt tako, da se prepreči prodiranje mikroorganizmov, in kolikor je mogoče, vlage, zaščiten mora biti pred svetlobo in shranjen pri priporočeni temperaturi.
Označevanje – Na etiketi vsebnika so navedeni vsi podatki, prikazani na vzorčni etiketi (Priloga 6). Datum priprave je datum, ko ga damo v končno raztopino pred liofilizacijo.
7. Dehidrirani ali zamrznjeni humani koagulacijski faktor VIII
I. Zahteve, ki se nanašajo na krvodajalce
Krvodajalci morajo biti dobrega zdravja in zlasti ne smejo imeti nobene prenosljive bolezni v skladu z merili, sprejetimi za dehidrirano človeško plazmo.
II. Zahteve, ki se nanašajo na pripravke
Sterilnost in netoksičnost – Končni pripravek mora biti sterilen in apirogen. Kadar izvajamo krioprecipitacijo v plastičnih vrečkah, pripravek ne sme vsebovati organskega topila ali drugih tujih učinkovin, prisotnih v zamrzovalni tekočini. Prodiranje navedenih učinkovin skozi stene plastične vrečke lahko preprečimo, tako da pred zamrzovanjem damo vrečko v drugo neprepustno vrečko. Tveganje, da bi se plastična vrečka med hranjenjem v zamrznjenem stanju raztrgala, lahko zmanjšamo tako, da posamezno vrečko hranimo v zaščitni škatli.
Eritrociti, levkociti in trombociti – Pripravek centrifugiramo tako, da izločimo celične elemente čim bolj popolno in čim prej po odvzemu.
Topnost – Dodatek navedene količine ustreznega topila mora povzročiti, da se dehidrirani pripravek popolnoma raztopi v manj kot 30 minutah pri 37 °C. Majhni in lahko ločljivi agregati fibrinogena so lahko še prisotni.
Stabilnost – Pripravek, ki smo ga raztopili in hranili tri ure pri 20 °C, ne sme kazati nobenih znakov precipitacije.
Jakost – Rekonstituirani pripravek mora vsebovati navedeno najmanjšo količino faktorja VIII, ena enota ustreza jakosti 1 ml povprečne normalne sveže plazme; jakost določimo z metodo, ki jo odobri pristojni državni organ.
Odsotnost iregularnih protiteles – Če je pripravek namenjen bolnikom s katero koli krvno skupino AB0, titer protiteles anti-A in anti-B ne sme presegati 32.
Identifikacija – Precipitacijski testi s specifičnimi antiserumi morajo pokazati le vsebnost proteinov človeške plazme.
Izguba mase pri dehidraciji – Liofilizirani pripravki ne smejo izgubiti več kot 1,5% svoje mase po dodatnem 24-urnem sušenju ob prisotnosti fosforjevega pentoksida pri tlaku, ki ne presega 0,02 mm živega srebra.
Shranjevanje – Humani faktor VIII hranimo v globoko zamrznjenem stanju pri temperaturi pod –30 °C in v liofoliziranem stanju pri temperaturi pod 5 °C, tako da je zaščiten pred svetlobo. Dehidrirani pripravek hranimo v atmosferi dušika ali v vakuumu v sterilni viali, zaprti tako, da se prepreči prodiranje mikroorganizmov, in kolikor je mogoče, prodiranje vlage. Hranjenje v zamrznjenem stanju ne sme trajati več kot šest mesecev, v dehidriranem stanju eno leto, če pripravek ni bil ponovno testiran na najmanjšo zahtevano jakost.
III. Označevanje
Na etiketi pripravka so navedeni vsi podatki, ki so prikazani na vzorčni etiketi (Priloga 7).
8. Dehidrirani humani koagulacijski faktor IX
I. Zahteve, ki se nanašajo na krvodajalce
Krvodajalci morajo biti dobrega zdravja in zlasti ne smejo imeti nobene prenosljive bolezni v skladu z merili, sprejetimi za dehidrirano človeško plazmo.
II. Zahteve, ki se nanašajo na koncentrat
Sterilnost in netoksičnost – Končni pripravek, ki je bil testiran z ustreznimi metodami, mora biti sterilen, apirogen in ne sme imeti neželenih vazodepresornih ali respiratornih učinkov. Test na odsotnost vazodepresornih učinkov je treba izvesti na psu ali mački.
Topnost – Dodatek navedene količine topila mora povzročiti, da se dehidrirani pripravek pri 37 °C v 10 minutah popolnoma raztopi.
Aktivnost tromboplastina in odsotnost prostega trombina – Rekalcifikacijski čas normalne plazme, merjen pri 37 °C v prisotnosti enakega volumna različnih razredčenih raztopin rekonstituiranega pripravka, ne sme biti krajši od 40 sekund. Rekonstituirani pripravek, ki smo mu dodali enak volumen fibrinogena (3 g/l), pri temperaturi 37 °C ne sme koagulirati v 6 urah.
Jakost – Rekonstituirani pripravek mora vsebovati navedeno najmanjšo količino faktorja XI, ena enota ustreza jakosti 1 ml povprečne normalne sveže plazme; jakost določimo z metodo, ki jo odobri pristojni državni organ.
Vsebnost in stabilnost in vivo – Metoda za pripravo pripravka mora biti izbrana tako, da hitra intravenozna aplikacija 50 enot na kg telesne teže s pomočjo različnih serij snovi, ki jih damo več bolnikom, v odsotnosti specifičnega inhibitorja in v bazalnih pogojih v 15 minutah povzroči povprečen porast najmanj 300 enot na liter plazme in po trajanju učinka po 24 urah povprečen porast najmanj 60 enot na liter plazme.
Identifikacija – Precipitacijski testi s specifičnimi antiserumi morajo pokazati izključno vsebnost proteinov človeške plazme.
Izguba mase pri dehidraciji – Pripravek ne sme izgubiti več kot 1,5 odstotka svoje mase po dodatnem 24-urnim sušenju ob prisotnosti fosforjevega pentoksida pri tlaku, ki ne presega 0,02 mm živega srebra.
Shranjevanje – Dehidrirane pripravke moramo hraniti pri temperaturi pod 5 °C. Pripravka ne smemo hraniti več kot dve leti, če njegova jakost ni bila ponovno testirana.
III. Označevanje
Na etiketi pripravka so navedeni vsi podatki, ki so prikazani na vzorčni etiketi (Priloga 8).
DODATNI PROTOKOL
K EVROPSKEMU SPORAZUMU O IZMENJAVI ZDRAVILNIH UČINKOVIN ČLOVEŠKEGA IZVORA
Države članice Sveta Evrope, pogodbenice Evropskega sporazuma o izmenjavi zdravilnih učinkovin človeškega izvora z dne 15. decembra 1958 (v nadaljevanju “sporazum”), so se
ob upoštevanju določb prvega odstavka 5. člena sporazuma, po katerem “pogodbenice ukrenejo vse potrebno, da so zdravilne učinkovine človeškega izvora, ki jim jih dajo na voljo druge pogodbenice, oproščene vseh uvoznih dajatev”,
glede na to, da je za odobritev te oprostitve državam članicam Evropske gospodarske skupnosti pristojna Skupnost, ki je za to pooblaščena na podlagi pogodbe, s katero je bila ustanovljena,
glede na to, da je za izvajanje prvega odstavka 5. člena sporazuma potrebno, da Evropska gospodarska skupnost lahko postane pogodbenica sporazuma,
sporazumele o naslednjem:
1. člen
Evropska gospodarska skupnost lahko postane pogodbenica sporazuma, tako da ga podpiše. Za Skupnost začne sporazum veljati prvi dan v mesecu, ki sledi podpisu.
2. člen
1. Ta dodatni protokol je na voljo za sprejetje pogodbenicam sporazuma. Veljati začne prvi dan v mesecu, ki sledi dnevu, ko zadnja pogodbenica deponira svojo listino o sprejetju pri generalnem sekretarju Sveta Evrope.
2. Ne glede na to začne ta dodatni protokol veljati po izteku dveh let od dneva, ko je dan na voljo za sprejetje, razen če ena od pogodbenic uradno izjavi, da nasprotuje začetku veljavnosti. Če je bilo uradno obveščeno o takem nasprotovanju, se uporabi prvi odstavek tega člena.
3. člen
Od dneva začetka veljavnosti je ta dodatni protokol sestavni del sporazuma. Po tem dnevu ne more nobena država postati pogodbenica sporazuma, ne da bi hkrati postala pogodbenica dodatnega protokola.
4. člen
Generalni sekretar Sveta Evrope uradno obvesti države članice Sveta Evrope, vsako državo, ki je pristopila k sporazumu, in Evropsko gospodarsko skupnost o vsakem sprejetju ali nasprotovanju po 2. členu in o datumu začetka veljavnosti tega dodatnega protokola v skladu z 2. členom.
Generalni sekretar tudi Evropsko gospodarsko skupnost uradno obvesti o vsakem aktu, uradnem obvestilu ali sporočilu, ki se nanaša na sporazum.
Sestavljeno v Strasbourgu 29. septembra 1982 v angleškem in francoskem jeziku in dano na voljo za sprejetje 1. januarja 1983. Besedili sta enako verodostojni in se v enem izvodu hranita v arhivu Sveta Evrope. Generalni sekretar Sveta Evrope pošlje overjene kopije vsaki državi članici Sveta Evrope, vsaki državi, ki je povabljena, da pristopi k sporazumu, in Evropski gospodarski skupnosti.
3. člen
Za izvajanje sporazuma, protokola in dodatnega protokola skrbita Ministrstvo za finance in Ministrstvo za zdravstvo.
4. člen
Ta zakon začne veljati naslednji dan po objavi v Uradnem listu Republike Slovenije – Mednarodne pogodbe.
Št. 500-02/00-3/1
Ljubljana, dne 19. julija 2000
Predsednik
Državnega zbora
Republike Slovenije
Janez Podobnik, dr. med. l. r.