Uradni list

Številka 67
Uradni list RS, št. 67/2000 z dne 28. 7. 2000
Uradni list

Uradni list RS, št. 67/2000 z dne 28. 7. 2000

Kazalo

3187. Pravilnik o kliničnem preskušanju zdravil, stran 8372.

Na podlagi 41. in 45. člena zakona o zdravilih in medicinskih pripomočkih (Uradni list RS, št. 101/99) izdaja minister za zdravstvo
P R A V I L N I K
o kliničnem preskušanju zdravil
I. SPLOŠNE DOLOČBE
1. člen
Ta pravilnik določa postopek in vsebino dokumentacije za odobritev ali priglasitev kliničnega preskušanja zdravila, pravice in dolžnosti udeležencev v preskušanju, pristojnosti Urada Republike Slovenije za zdravila (v nadaljnjem besedilu: urad) ter vsebino kliničnega dela predloga za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom.
2. člen
Klinično preskušanje zdravila je raziskava na zdravih in bolnih ljudeh, ki ima namen odkriti ali potrditi klinične, farmakološke ali druge farmakodinamske in farmakokinetične učinke zdravila v preskušanju ali odkriti škodljive neželene učinke ali preučiti absorbcijo, porazdelitev, presnovo in izločanje zdravila v preskušanju s ciljem dokazati njegovo varnost ali učinkovitost.
Za klinično preskušanje zdravila šteje tudi klinični del raziskave biološke uporabnosti oziroma komparativne biološke uporabnosti /bioekvivalence.
3. člen
Izrazi, uporabljeni v tem pravilniku, pomenijo:
– zdravilo v preskušanju je farmacevtska oblika preiskovalne in primerjalne učinkovine ali placeba, ki se uporablja v kliničnem preskušanju, vključno z izdelki, ki so že pridobili dovoljenje za promet in se uporabljajo v obliki ali pakiranju, ki se razlikuje od oblike ali pakiranja, ki je navedena v dovoljenju za promet, ali se uporabljajo za indikacije, ki niso navedene v dovoljenju za promet ter za pridobitev novih podatkov o zdravilu;
– multicentrično preskušanje je preskušanje, ki poteka v skladu z istim protokolom v več kot enem centru in z več kot enim raziskovalcem, ne glede na to ali so centri v isti državi ali v več različnih državah;
– naročnik/sponzor preskušanja je pravna ali fizična oseba, ki je odgovorna za začetek, vodenje in financiranje preskušanja;
– preskuševalec zdravila je lahko klinika ali inštitut, ki je registriran za opravljanje zdravstvene dejavnosti, v skladu s 17. in 18. členom zakona o zdravstveni dejavnosti (Uradni list RS, št. 9/92, 45/94, 37/95, 8/96, 59/99, 90/99, 98/99, 31/00 in 36/00);
– glavni raziskovalec je oseba odgovorna za celoten potek kliničnega preskušanja na mestu preskušanja;
– raziskovalec je oseba odgovorna za njemu dodeljene aktivnosti v kliničnem preskušanju na določenem mestu preskušanja;
– brošura za raziskovalca je dokument, ki vsebuje podatke o analiznem, farmakološko-toksikološkem in o že opravljenem kliničnem preskušanju, ki so pomembni za zadevno preskušanje;
– protokol preskušanja je dokument, ki vsebuje cilje, načrt, metodologijo preskušanja, način statistične obdelave in organizacijo kliničnega preskušanja v skladu z dobro klinično prakso v kliničnem preskušanju;
– poročilo o kliničnem preskušanju je pisno poročilo o poteku, rezultatih in zaključkih preskušanja v skladu z dobro klinično prakso v kliničnem preskušanju;
– preizkušanec je oseba, ki sodeluje v preskušanju kot uporabnik zdravila v preskušanju;
– prostovoljni pristanek je pisna oblika prostovoljnega pristanka preizkušanca, ali, v primeru otroka ali odločanja nezmožne osebe, njenega pravnega zastopnika, da sodeluje v preskušanju, ki je podan potem, ko je preizkušanec/zastopnik podrobno pisno obveščen o vseh, za njega pomembnih podatkih o preskušanju;
– neželen dogodek med preskušanjem je neželen medicinski dogodek, ki se je preizkušancu zgodil med preskušanjem in za katerega ni nujno, da je vzročno povezan s postopki v preskušanju;
– presojevalec/avditor je ustrezno usposobljena oseba, ki v imenu naročnika/sponzorja preskušanja neodvisno presoja skladnost poteka vseh aktivnosti, ki so povezane s preskušanjem, s protokolom preskušanja, standardnimi operativnimi postopki, dobro klinično prakso v kliničnem preskušanju ter z veljavno zakonodajo;
– nadzornik/monitor je ustrezno usposobljena oseba, ki za potrebe sponzorja spremlja napredek kliničnega preskušanja in zagotavlja potek, zapisovanje in poročanje v skladu s protokolom preskušanja, standardnimi operativnimi postopki, dobro klinično prakso ter z v veljavno zakonodajo;
– faza kliničnega preskušanja pomeni razvrstitev preskušanja v eno od štirih stopenj (I – IV), ki niso med seboj strogo ločene, glede na njihov namen in stopnjo razvoja zdravila v preskušanju;
– ne-intervencijsko klinično preskušanje je preskušanje pri katerem izbira bolnikov, način zdravljenja, izbor zdravila, predpisovanje zdravila, določitev preiskav in spremljanje bolnika ne odstopa od ustaljenega načina zdravljenja.
4. člen
Klinično se lahko preskušajo zdravila:
1. ki še nimajo dovoljenja za promet v Republiki Sloveniji niti v tujini;
2. ki imajo dovoljenje za promet v tujini, ne pa v Republiki Sloveniji;
3. za katera se pripravlja raziskava biološke uporabnosti oziroma komparativne biološke uporabnosti/bioekvivalence z zdravilom, ki še nima dovoljenja za promet v Republiki Sloveniji;
4. ki imajo dovoljenje za promet v Republiki Sloveniji in se zanje predlaga nova terapevtska uporaba, nova ciljna skupina bolnikov, nov način uporabe ali nova kombinacija snovi;
5. ki imajo dovoljenje za promet v Republiki Sloveniji, pa je zanje potrebno pridobiti dodatne klinične izkušnje;
6. za katera se pripravlja raziskava komparativne biološke uporabnosti/bioekvivalence z zdravilom, ki ima dovoljenje za promet v Republiki Sloveniji.
5. člen
Predlagatelj kliničnega preskušanja je pravna ali fizična oseba, ki uradu predlaga odobritev ali priglasitev kliničnega preskušanja.
Predlagatelj je lahko:
– naročnik/sponzor preskušanja,
– preizkuševalec/glavni raziskovalec, ki nastopa v imenu naročnika/sponzorja in ima sedež v Republiki Slovenije.
6. člen
Zdravilo lahko preskuša klinika ali inštitut, ki je registriran za opravljanje zdravstvene dejavnosti v skladu s 17. in 18. členom zakona o zdravstveni dejavnosti.
7. člen
Dokumentacija v postopku kliničnega preskušanja je zaupna.
II. POSEBNE DOLOČBE
1. Pravice, obveznosti in odgovornosti naročnika/sponzorja
8. člen
Naročnik/sponzor ima naslednje pravice, obveznosti in odgovornosti:
1. določi glavnega raziskovalca;
2. določi preizkuševalca; naročnik in preizkuševalec ali glavni raziskovalec s podpisom potrdita soglasje o protokolu kliničnega preskušanja in o vsaki morebitni spremembi pred in med preskušanjem;
3. zagotovi ustrezno zavarovanje svoje odgovornosti za morebitno škodo povzročeno preiskovancem;
4. zagotovi zadostne predklinične in klinične podatke o zdravilu v preskušanju in jih v ustrezni pisni obliki predloži preizkuševalcu/glavnemu raziskovalcu. Med potekom preskušanja obvešča preizkuševalca/glavnega raziskovalca o vseh novih pomembnih podatkih v zvezi z zdravilom v preskušanju in preskušanjem;
5. zagotovi ustrezno dokazilo o rezultatih in oceno predkliničnega (analiznega in farmakološko-toksikološkega) preskušanja ter oceno o kakovosti zdravila v preskušanju;
6. zagotovi zadostno količino ustrezno pakiranih in označenih vzorcev za preskušanje;
7. zagotovi prijavljanje vseh resnih škodljivih neželenih učinkov, ki imajo za posledico smrt ali neposredno življenjsko ogroženost Republiški komisiji za medicinsko etiko, pravni osebi, ki jo za spremljanje neželenih učinkov določi minister za zdravstvo (v nadaljnjem besedilu: minister) in uradu, najkasneje v roku 7 dni od prijave dogodka;
8. zagotovi čimprejšnje prijavljanje ostalih resnih neželenih škodljivih učinkov, ki so povezani s kliničnim preskušanjem zdravila pravni osebi, ki jo za spremljanje neželenih škodljivih učinkov določi minister in Republiški komisiji za medicinsko etiko, v roku 15 dni od prijave dogodka;
9. obvesti glavnega raziskovalca, ostale raziskovalce in pravno osebo, ki jo za spremljanje neželenih škodljivih učinkov določi minister o vseh resnih neželenih škodljivih učinkih preiskovanega zdravila, omenjenih v točkah 7. in 8. tega člena, ki so bili ugotovljeni v tej raziskavi v drugih centrih, v primeru, da je raziskava multicentrična;
10. zagotovi odškodnino preizkušancu v primeru škode nastale kot posledica kliničnega preskušanja in nadomestilo za ustrezno nego;
11. poroča uradu v 90 dneh po končanem kliničnem preskušanju, da je študija končana.
Pri dolgotrajnejših ali zahtevnejših raziskavah mora na zahtevo urada, pripraviti tudi vmesno poročilo o poteku preskušanja.
V primeru predčasno končanega preskušanja ali prekinitve preskušanja, o tem v roku 15 dni obvesti urad;
12. pripravi popolno dokumentacijo, potrebno za odobritev ali priglasitev kliničnega preskušanja;
13. pred začetkom preskušanja pridobi soglasje urada za izvajanje kliničnega preskušanja, ali priglasi preskušanje v skladu s predpisi;
14. zagotovi nadzor poteka preskušanja z določitvijo presojevalca/avditorja in nadzornika/monitorja;
15. zagotovi ustrezno označevanje zdravila v preskušanju, ki vsebuje vsaj naslednje podatke: ime zdravila, mednarodno nelastniško ime zdravila ali drugo identifikacijsko oznako, ime proizvajalca, rok uporabnosti, številka serije, oznako, da je vzorec namenjen kliničnem preskušanju ter ostale oznake, odvisno od vrste raziskave. V primeru, da gre za slepo preskušanje, mora naročnik/sponzor zagotoviti, da je zdravilo v preskušanju kodirano oziroma primerno označeno;
16. zagotovi pravočasno obveščanje urada in glavnega raziskovalca o dodatkih oziroma spremembah predloženega protokola preskušanja, v skladu z veljavnimi predpisi.
9. člen
Naročnik/sponzor lahko s pogodbo prenese vsa ali del svojih pooblastil raziskovalni organizaciji (pogodbenik), kar pa ga ne odvezuje od končne odgovornosti za klinično preskušanje. Pooblaščena raziskovalna organizacija predloži pisno pooblastilo predlagatelja in pisne dokaze o usposobljenosti za izvajanje prevzetih nalog.
2. Pravice, obveznosti in odgovornosti preizkuševalca
10. člen
Preizkuševalec zdravila ima naslednje pravice, obveznosti in odgovornosti:
1. da soglasje k imenovanju glavnega raziskovalca in ostalih raziskovalcev ter uporabi prostorov, kadrov in opreme pri izvajanju preskušanja;
2. zavaruje svojo odgovornost za morebitno škodo, povzročeno preizkušancem;
3. zagotovi glavnemu raziskovalcu pogoje za izvajanje kliničnega preskušanja;
4. zagotovi nemoteno delo presojevalca/avditorja, nadzornika/monitorja in ocenjevalca dobre klinične prakse v kliničnem preskušanju.
3. Pravice, obveznosti in odgovornosti glavnega raziskovalca in raziskovalcev
11. člen
Glavni raziskovalec v kliničnem preskušanju je zdravnik ali zobozdravnik z ustrezno specializacijo in veljavno licenco, z najmanj dvemi leti izkušenj v kliničnih preskušanjih ter z dodatno izobrazbo oziroma usposobljenostjo, če je ta po mnenju urada potrebna glede na zadevno preskušanje.
12. člen
Pred začetkom preskušanja glavni raziskovalec:
1. predloži kratek življenjepis ali dokumentacijo, iz katere sta razvidna njegova strokovnost in usposobljenost za glavnega raziskovalca;
2. podpiše izjavo, da je seznanjen z lastnostmi zdravila v preskušanju in z namenom preskušanja, ki bo potekalo po predloženem protokolu in v skladu z veljavnimi predpisi o kliničnem preskušanju;
3. naročniku/sponzorju predlaga imena raziskovalcev, ki so odgovorni za naslednje naloge:
a) izbere zadostno število preizkušancev v skladu z vključitvenimi in izključitvenimi merili protokola preskušanja;
b) preizkušancem na njim razumljiv način ustno in pisno ter izčrpno razloži osnovne podatke o zdravilu v preskušanju, namenu in poteku raziskave, nevarnostih in koristih za udeležence v preskušanju, o pravicah in odgovornostih preizkušancev; bolnikom razloži tudi način izbora in približno število sodelujočih preizkušancev v raziskavi in druge možne oblike zdravljenja in njihove prednosti ali pomanjkljivosti;
c) od preizkušanca ali pooblaščene osebe pridobi pred začetkom raziskave pisno izjavo, da je podatke o raziskavi navedene v 5. točki tega člena razumel in da k raziskavi pristopa prostovoljno;
d) preizkušancu zagotovi ustrezno obravnavo med preskušanjem in po njem, če se zdravljenje nadaljuje ali če je posledica zapletov med preskušanjem;
e) zagotovi natančnost, popolnost, čitljivost in pravočasnost podatkov v zvezi s preskušanjem; podatki so zaupni, vendar dostopni nadzoru naročnika/sponzorja in urada;
f) skrbi za zaupnost tajne oznake (kode) preizkušanca in zdravila v preskušanju; tajno oznako lahko razkrije po svoji presoji le v nujnih primerih;
g) izbere sodelavce in jih seznani s protokolom preskušanja, predkliničnimi in kliničnimi podatki o zdravilu, testnimi listi in jih redno obvešča o spremembah protokola ter zapletih;
h) zagotavlja ustrezno shranjevanje, evidentiranje, izdajanje in porabo vzorcev in shranjevanje neuporabljenih vzorcev ali njihovo uničenje v dogovoru z naročnikom/sponzorjem;
i) obvesti brez odlašanja, najpozneje v 24 urah, naročnika/sponzorja o resnih, neželenih škodljivih učinkih.O neželenih dogodkih obvesti naročnika/sponzorja;
j) v primeru neposredne nevarnosti za preizkušanca prekine preskušanje, o tem obvesti naročnika/sponzorja ter po potrebi da pobudo za spremembo protokola kliničnega preskušanja. V tem primeru mora raziskovalec takoj obvestiti vse preizkušance in jim zagotoviti primerno terapijo in spremljanje zdravstvenega stanja;
k) skupaj z naročnikom/sponzorjem določa začetek in zaključek preskušanja.
Na zahtevo urada, glavni raziskovalec pripravi vmesno poročilo o poteku preskušanja.
Glavni raziskovalec po končanem preskušanju pripravi končno poročilo o rezultatih in poteku preskušanja.
13. člen
Raziskovalec v kliničnem preskušanju je zdravnik ali zobozdravnik z veljavno licenco.
V posameznih segmentih kliničnega preskušanja, ki ne vključujejo neposredne medicinske obravnave preizkušancev, so kot raziskovalci lahko vključeni tudi strokovnjaki z drugo ustrezno izobrazbo: magistri farmacije, medicinski biokemiki in drugi.
4. Pravice, obveznosti in odgovornosti preizkušanca
14. člen
Preizkušanca je treba pred začetkom preskušanja zdravila čimbolj izčrpno poučiti o namenu in poteku preskušanja, o pričakovanih ugodnih in možnih neugodnih učinkih, koristih, nevšečnostih in tveganjih ter o drugih možnostih zdravljenja. Obrazložitev mora biti podana tudi pisno.
Preizkušanec podpiše izjavo, da je seznanjen z obrazložitvijo iz prejšnjega odstavka in da prostovoljno pristaja na vključitev v raziskavo. V preskušanje ni mogoče vključiti mladoletne osebe, ki zavrača sodelovanje v raziskavi, razen če gre za zdravljenje, za katerega ni druge medicinsko utemeljene izbire.
Če preizkušanec ni zmožen razumeti pomena informacije (nezavest, omejena psihična ali fizična sposobnost, mladoletnost), pred vključitvijo v terapevtska klinična preskušanja, podpiše izjavo v njegovem imenu skrbnik ali druga pooblaščena oseba,
15. člen
Preizkušanec, skrbnik ali pooblaščena oseba se lahko kadarkoli med preskušanjem, tudi brez obrazložitve, odloči, da prekine sodelovanje v preskušanju, ne da bi to imelo za njegovo nadaljnje zdravljenje kakršnekoli neugodne posledice.
16. člen
Preizkušancu je treba zagotoviti, da bo v primeru neugodnih učinkov zdravila ali poteka bolezni, deležen potrebne zdravstvene oskrbe med raziskavo in po njej, če je škoda za zdravje nastala v zvezi z raziskavo.
17. člen
Preizkušanec ima zagotovilo glavnega raziskovalca, da so njegovi osebni podatki na vpogled samo za to pooblaščenim osebam in da bo obveščen o vsaki zanj pomembni informaciji v zvezi s preskušanjem.
18. člen
V klinično preskušanje zdravila se ne vključujejo osebe iz določenih skupin (zdrave ženske v rodni dobi, še posebej nosečnice in doječe matere, starejše osebe, huje bolne osebe) in osebe, ki niso zmožne svobodne in zavestne privolitve, če je zdravilo možno preskušati z manjšim tveganjem in na osebah, ki so take privolitve zmožne. V primeru, če so v preskušanje vključene ženske v rodni dobi, morajo le-te imeti zagotovljeno primerno obliko kontracepcije in mora biti pred preskušanjem izključena nosečnost. Posamezne starostne skupine se vključujejo le v posebna preskušanja.
Pri izbiri ciljne skupine prebivalstva se upošteva stopnja tveganja pri posameznih skupinah.
19. člen
Preizkušanec je upravičen do nadomestila za svoje stroške, ki nastanejo v zvezi z njegovo udeležbo v raziskavi.
5. Vloga za odobritev kliničnega preskušanja
20. člen
Vlogo za odobritev kliničnega preskušanja vloži predlagatelj pri uradu.
21. člen
Vlogo za odobritev kliničnega preskušanja je potrebno vložiti za zdravila, ki vsebujejo eno ali več učinkovin, ki:
1. še nimajo dovoljenja za promet v Republiki Sloveniji niti v tujini;
2. so pridobljene z rekombinantno DNA tehnologijo, kontrolirano gensko ekspresijo, z metodo hibridomov ali monoklonalnih protiteles ter za zdravila, ki sodijo v popolnoma nove kemične entitete.
22. člen
Vloga iz prejšnjega člena vsebuje:
1. prošnjo naročnika/sponzorja za odobritev kliničnega preskušanja. Podpiše jo odgovorna oseba naročnika/sponzorja za klinična preskušanja in farmakovigilanco. V primeru, da vlogo v imenu naročnika/sponzorja predloži glavni raziskovalec, mora le-ta imeti pooblastilo naročnika/sponzorja;
2. izpolnjene obrazce KLPR A1, B, C in D, ki so v prilogi tega pravilnika in so njegov sestavni del;
3. protokol kliničnega preskušanja in testne liste (v slovenskem ali angleškem jeziku) vključno z obrazcem za izdelavo poročila o neželenih škodljivih učinkih zdravila;
4. povzetek protokola kliničnega preskušanja v šestih izvodih v slovenskem jeziku;
5. pozitivno mnenje Republiške komisije za medicinsko etiko pri Ministrstvu za zdravstvo;
6. certifikat dobre proizvodne prakse (GMP) izdelovalca;
7. kratek življenjepis glavnega raziskovalca;
8. dokazila o zavarovanju odškodninske odgovornosti naročnika/sponzorja in preizkuševalca za primer morebitne škode za preizkušanca, nastale kot posledica kliničnega preskušanja;
9. poročilo o dosedanjih neželenih škodljivih učinkih zdravila, če obstaja;
10. brošuro za raziskovalca; v primeru, da zdravilo v preskušanju že ima dovoljenje za promet v Republiki Sloveniji, predlagatelj lahko namesto brošure za raziskovalca predloži povzetek glavnih značilnosti zdravila, če preskušanje ne presega vsebine le-tega povzetka;
11. obrazec pisne privolitve preizkušanca in besedilo s katerim bodo preizkušanci predhodno obveščeni o namenu preskušanja in o morebitnih tveganjih za njihovo zdravje;
12. seznam držav, v katerih je zdravilo pridobilo dovoljenje za promet, če obstaja;
13. dodatno dokumentacijo, potrebno za odločitev o odobritvi kliničnega preskušanja, ki jo zahteva urad, če je to potrebno za varovanje javnega zdravja.
23. člen
Urad sprejema le formalno popolne vloge. Vloga je formalno popolna, ko urad ugotovi, da vsebuje vso potrebno dokumentacijo, našteto v prejšnjem členu in o tem obvesti predlagatelja.
24. člen
V 90 dneh od sprejema popolne vloge urad lahko:
– odobri klinično preskušanje, ali
– zavrne odobritev kliničnega preskušanja z obrazložitvijo in poukom o pravnem sredstvu.
25. člen
V primeru zavrnitve kliničnega preskušanja ima predlagatelj le enkrat možnost v 30 dneh dopolniti predloženo dokumentacijo s podatki, ki se nanašajo na razloge zavrnitve preskušanja. V tem primeru se postopek ponovi.
26. člen
Dodatke ali spremembe protokola že odobrenega kliničnega preskušanja je predlagatelj dolžan predložiti uradu.
Če v 60 dneh predlagatelj ne prejme negativnega odgovora urada, se šteje, da so podatki ali spremembe sprejeti.
27. člen
Urad lahko v 60 dneh od sprejema predloga za dodatke ali spremembe že odobrenega preskušanja zavrne predlog z obrazložitvijo in poukom o pravnem sredstvu.
V primeru zavrnitve dodatka ali spremembe protokola preskušanja ima predlagatelj le enkrat možnost v 30 dneh dopolniti predloženo dokumentacijo s podatki, ki se nanašajo na razloge zavrnitve. V tem primeru se postopek ponovi.
6. Priglasitev kliničnega preskušanja
28. člen
Priglasitev kliničnega preskušanja je potrebno uradu predložiti za zdravila, ki niso našteta v 21. členu tega pravilnika.
29. člen
Dokumentacijo, potrebno za priglasitev kliničnega preskušanja, predloži predlagatelj uradu.
Dokumentacija je formalno popolna, ko urad ugotovi, da vsebuje vse dokumente iz 30. člena tega pravilnika in o tem obvesti predlagatelja.
30. člen
Dokumentacija za priglasitev kliničnega preskušanja vsebuje:
1. prošnjo naročnika/sponzorja za priglasitev preskušanja; podpiše jo odgovorna oseba naročnika/sponzorja za klinična preskušanja in farmakovigilanco. V primeru, da vlogo v imenu naročnika/sponzorja predloži glavni raziskovalec, mora le-ta imeti pooblastilo naročnika/sponzorja;
2. izpolnjene obrazce KLPR A2, B, C in D, ki so v prilogi tega pravilnika in so njegov sestavni del;
3. protokol kliničnega preskušanja in testne liste (v slovenskem ali angleškem jeziku), vključno z obrazcem za izdelavo poročila o neželenih škodljivih učinkih zdravila;
4. povzetek protokola kliničnega preskušanja v šestih izvodih, v slovenskem jeziku;
5. pozitivno mnenje Republiške komisije za medicinsko etiko pri Ministrstvu za zdravstvo (izvirnik ali notarsko overjena kopija);
6. certifikat dobre proizvodne prakse (GMP) izdelovalca (izvirnik ali notarsko overjena kopija);
7. kratek življenjepis glavnega raziskovalca;
8. dokazilo zavarovalnice o zavarovanju odškodninske odgovornosti naročnika/sponzorja in preizkuševalca za primer morebitne škode za preizkušanca, nastale kot posledica kliničnega preskušanja (izvirnik ali notarsko overjena kopija);
9. poročilo o dosedanjih neželenih škodljivih učinkih zdravila;
10. brošuro za raziskovalca; v primeru, da zdravilo v preskušanju že ima dovoljenje za promet v Republiki Sloveniji, predlagatelj lahko namesto brošure za raziskovalca predloži povzetek glavnih značilnosti zdravila, če preskušanje ne presega vsebine le-tega povzetka;
11. obrazec pisne privolitve preizkušanca in besedilo s katerim bodo preizkušanci predhodno obveščeni o namenu preskušanja in o morebitnih tveganjih za njihovo zdravje;
12. seznam držav, v katerih je zdravilo pridobilo dovoljenje za promet;
13. dodatno dokumentacijo, potrebno za priglasitev kliničnega preskušanja, ki jo zahteva urad, če je to potrebno za varovanje javnega zdravja.
31. člen
Urad v 60 dneh od sprejema formalno popolne dokumentacije za priglasitev kliničnega preskušanja lahko:
– izda potrdilo, da se klinično preskušanje lahko začne;
– izda negativno mnenje oziroma zavrne preskušanje z obrazložitvijo in poukom o pravnem sredstvu.
32. člen
V primeru zavrnitve kliničnega preskušanja ima predlagatelj le enkrat možnost v 30 dneh dopolniti predloženo dokumentacijo s podatki, ki se nanašajo na razloge zavrnitve preskušanja. V tem primeru se postopek ponovi.
33. člen
Dodatke ali spremembe protokola že priglašenega preskušanja je predlagatelj dolžan predložiti uradu.
Če predlagatelj v 60 dneh ne prejme odgovora urada, se šteje, da so spremembe ali dodatki sprejeti.
34. člen
Urad lahko v 60 dneh od sprejema predloga za dodatke ali spremembe že priglašenega preskušanja zavrne predlog z obrazložitvijo in poukom o pravnem sredstvu.
V primeru zavrnitve dodatka ali spremembe protokola preskušanja ima predlagatelj le enkrat možnost v 30 dneh dopolniti predloženo dokumentacijo s podatki, ki se nanašajo na razloge zavrnitve. V tem primeru se postopek ponovi.
35. člen
Stroške postopka odobritve ali priglasitve kliničnega preskušanja zdravila določi minister.
7. Začasna ustavitev ali prekinitev kliničnega preskušanja
36. člen
Urad lahko med potekom preskušanja začasno ustavi ali prekine klinično preskušanje v naslednjih primerih:
– če ugotovi, da niso izpolnjeni pogoji, navedeni v zakonu, tem pravilniku ali v vlogi za odobritev oziroma v priglasitvi kliničnega preskušanja;
– če to zahteva varnost preizkušanca ali varovanje javnega zdravja.
V primeru prekinitve preskušanja, morajo raziskovalci izvesti vse ukrepe iz tretje točke prvega odstavka 12. člena tega pravilnika.
37. člen
Urad ocenjuje skladnost kliničnega preskušanja z dobro klinično prakso v kliničnem preskušanju preko pooblaščenega ocenjevalca.
Ocenjevalca dobre klinične prakse v kliničnem preskušanju pooblasti minister.
Ocenjevalec iz prejšnjega odstavka je zdravnik ali zobozdravnik z ustrezno dodatno usposobljenostjo s področja dobre klinične prakse v kliničnem preskušanju.
38. člen
Ocenjevalec dobre klinične prakse v kliničnem preskušanju, po predhodnem dogovoru s naročnikom/sponzorjem in glavnim raziskovalcem, pregleda dokumentacijo, prostore, opremo, način shranjevanja vzorcev in podatkov, ki so v zvezi s preskušanjem na mestu preskušanja, pri sponzorju/naročniku ali njegovem pogodbeniku ter izdelovalcu, če je to potrebno.
Po opravljenem pregledu, ocenjevalec iz prejšnjega odstavka pošlje kopijo poročila naročniku/sponzorju.
39. člen
Odobritev ali priglasitev kliničnega preskušanja ni potrebna za ne-intervencijska klinična preskušanja.
40. člen
Pri priglasitvi dodatka k že odobrenem ali priglašenem preskušanju, priglasitvi neželenih škodljivih učinkov ali neželenih dogodkov, priglasitvi prekinitve ali zaključka preskušanja, mora predlagatelj poleg ustrezne dokumentacije, ki se nanaša na priglasitev, izpolniti obrazec KLPR E, ki je v prilogi tega pravilnika in je njegov sestavni del.
III. KLINIČNI DEL PREDLOGA ZA PRIDOBITEV DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
41. člen
Klinični del predloga za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom se pripravi na podlagi rezultatov kliničnih preskušanj in vsebuje naslednja poglavja:
A) Splošni podatki, iz katerih je razvidno da:
1. rezultati kliničnih preskušanj obsegajo rezultate vseh kliničnih preskušanj, tako ugodnih, kot neugodnih;
2. so rezultati kliničnih preskušanj zadostni, ustrezno podrobno in objektivno prikazani tako, da omogočajo objektivno presojo razmerja med koristnostjo in tveganjem za bolnika, oceno varnosti in učinkovitosti zdravila ter mnenje o tem ali zdravilo izpolnjuje merila za izdajo dovoljenja za promet;
3. so rezultati kliničnih preskušanj zbrani na način, določen s tem pravilnikom.
B) Podatki o izvajanju kliničnega preskušanja, iz katerih je razvidno da:
1. so protokoli, izvedbe in poročila o kliničnih preskušanjih izvedeni v skladu z načeli dobre klinične prakse, ob upoštevanju etičnih principov Helsinške deklaracije;
2. bodo podatki o preizkušancih ustrezno zavarovani in shranjeni 15 let po končanih preskušanjih;
3. da bo dokumentacija ustrezno shranjena dokler je zdravilo na trgu;
4. da bodo končna poročila o preskušanju na voljo pri imetniku podatkov pet let od končanega preskušanja.
C) Predstavitev rezultatov preskušanja na način, ki zagotavlja objektivno presojo, in sicer:
1. načrte raziskav, podatke o preizkuševalcih, končna poročila, mnenje presojevalca/avditorja, če obstaja;
2. predstavitev vseh rezultatov kliničnih preskušanj, ali v dogovoru z uradom, predstavitev rezultatov brez podrobnosti, ki so na voljo pri predlagatelju, če bo potrebno;
3. klinična opažanja za posamezna preskušanja, ki vsebujejo vključitvene, izključitvene kriterije za preizkuševalce, njihovo starost, spol, diagnoze, indikacije, pomembne anamnestične podatke, odmerjanje, pogostost uporabe, previdnostne ukrepe, dolžino zdravljenja, podatke o zdravilih, ki so jih bolniki dobivali pred preskušanjem ali v času njegovega trajanja, način prehrane, vse rezultate preskušanja, vključno z neugodnimi rezultati, podatke o neželenih škodljivih učinkih, podatke o kontrolnih skupinah, kriterije ocenjevanja rezultatov, statistične podatke;
4. zaključke preskušanja o varnosti in učinkovitosti zdravila pri normalnih pogojih uporabe, o odmerjanju, indikacijah, kontraindikacijah, opozorilih, prevelikem odmerjanju, znakih navajenosti, odvisnosti, interakcijah...;
5. podatke, ki zadevajo novo kombinacijo zdravil in so identični s podatki, ki se zahtevajo za nova zdravila in utemeljujejo varnost in učinkovitost kombinacije.
D) Klinično – farmakološki podatki in sicer:
a) farmakodinamski podatki,
b) farmakokinetični podatki,
c) interakcije.
E) Podatki o biološki uporabnosti ter komparativni biološki uporabnosti, če je potrebno.
F) Podatki o klinični varnosti in učinkovitosti, iz katerih je razvidno, da:
1. so klinična preskušanja kontrolirana, če je le možno randomizirana. Terapija kontrolne skupine bo odvisna od namena in faze preskušanja;
2. protokol preskušanja vključuje tudi statistične metode, metode randomizacije, vključitvene in izključitvene kriterije in metode ocenjevanja;
3. so podatki o varnosti in učinkovitosti znanstveno podprti (večjo težo imajo podatki, ki jih podpira več medsebojno neodvisnih raziskovalcev);
4. podatki o stranskih učinkih vključujejo kritično oceno relativne varnosti glede na indikacije, terapevtski pristop, posebnosti ciljne skupine in predklinične podatke;
5. preskušanja, ki se nanašajo na vakcine in serume vsebujejo podatke o imunološkem statusu, starosti ciljne skupine in lokalne epidemiološke podatke o preprečevanju razvoja bolezni, če gre za živo vakcino.
G) Potrebna dokumentacija za izjemne okoliščine pri preskušanju
V primeru, da ni možno pridobiti zadostnih in jasnih podatkov o kakovosti, varnosti in učinkovitosti pod normalnimi pogoji uporabe (redke bolezni, etični problemi zbiranja bolnikov, stopnja informacij s katerimi znanost v tem trenutku razpolaga), se dovoljenje za promet lahko izda:
1. če predlagatelj v določenem roku pridobi zadostne podatke za ponovno oceno razmerja tveganja in koristi;
2. če bo zdravilo izdano le na recept, pod posebnimi pogoji in strokovnem nadzoru;
3. če bo označevanje zdravila vsebovalo vsa potrebna opozorila namenjena strokovnemu osebju.
H) Izkušnje po pridobitvi dovoljenja za promet
V primeru, da je zdravilo že pridobilo dovoljenje za promet v drugih državah, bodo podatki o neželenih škodljivih učinkih vključeni v dokumentacijo, ne glede na to ali se nanašajo na zdravilo, za katerega se predlaga dokumentacija ali za zdravilo, ki vsebuje isto učinkovino. Pri vakcinah je potrebno predložiti podatke o primerjalni prevalenci bolezni vakciniranih in nevakciniranih oseb, pri alergenih pa je potrebno predložiti podatke o reakcijah v času večje izpostavljenosti.
IV. KONČNI DOLOČBI
42. člen
Z dnem uveljavitve tega pravilnika se preneha uporabljati pravilnik o kliničnem preskušanju zdravila (Uradni list SFRJ, št. 2/89).
43. člen
Ta pravilnik začne veljati trideseti dan po objavi v Uradnem listu Republike Slovenije.
Št. 512/00-161
Ljubljana, dne 30. junija 2000.
spec. akad. st. Andrej Bručan, dr. med. l. r.
Minister
za zdravstvo