Na podlagi 74. in 76. člena Zakona o zdravilih in medicinskih pripomočkih (Uradni list RS, št. 101/99, 70/00, 7/02, 13/02 – ZKrmi, 67/02 in 47/04-ZdZPZ) izdaja minister za zdravje

Pravilnik določa vsebino ter način organizacije in izvajanja analiznega preskušanja z namenom kontrole kakovosti zdravila ob upoštevanju specifikacijskih mej in meril za oceno kakovosti zdravila.

Izrazi, uporabljeni v tem pravilniku, imajo naslednji pomen:
Analizno preskušanje zdravila pomeni farmacevtsko-kemijsko, biološko in mikrobiološko preskušanje kakovosti zdravila.
Kakovost zdravila je lastnost, ki se ugotovi z analizo kakovosti vseh sestavin, količinsko analizo najmanj vseh učinkovin in vključuje vse ostale preskuse, ki so potrebni za zagotavljanje kakovosti zdravila v skladu z zahtevami dovoljenja za promet.
Specifikacija je seznam parametrov z mejami sprejemljivosti (specifikacijske meje) za posamezen parameter in navedenimi analiznimi postopki oziroma referencami zanje.
Specifikacijske meje so numerične meje, območja ali druga merila za posamezne parametre, ki jim mora zdravilo ustrezati, da je sprejemljivo za predvideno uporabo. Odobri jih pristojni organ v postopku pridobitve dovoljenja za promet z zdravilom.
Specifikacijske meje, ki veljajo do izteka roka uporabnosti, pomenijo zahteve, ki jim mora zdravilo ustrezati kadarkoli do izteka roka uporabnosti.
Rutinski preskusi so vsi tisti preskusi, ki jih izvaja proizvajalec na vsaki seriji zdravila, preden jo sprosti v promet.
Nerutinski preskusi so tisti preskusi, ki jih proizvajalec zdravila izvaja z vnaprej predvideno pogostnostjo na vsaki n-ti seriji zdravila, preden jo sprosti v promet.
Posebni preskusi so preskusi, ki ciljno ugotavljajo prisotnost nepričakovanih onečiščenj in niso navedeni v dokumentaciji za pridobitev dovoljenja za promet.
Organizacija analiznega preskušanja zdravila z namenom kontrole kakovosti pomeni vse organizacijske aktivnosti v zvezi z načinom pridobivanja vzorcev, pridobivanjem potrebne dokumentacije in referenčnih standardov ter obveščanjem o rezultatih analiznega preskušanja zdravil.
Pristojni organ za zdravila je Agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke.
Uradni kontrolni laboratorij je laboratorij, ki ga imenuje minister, pristojen za zdravje, in je vključen v mrežo uradnih kontrolnih laboratorijev.

Analizno preskušanje zdravila z namenom kontrole kakovosti zdravil na trgu se izvaja v skladu z načeli dobre kontrolne laboratorijske prakse in po veljavnih preskusnih metodah, ki so navedene in opisane v delih dokumentacije za pridobitev dovoljenja za promet, ki opredeljuje kakovost zdravila. Uporabljajo se lahko tudi metode, ki so v skladu z določbami 10. člena Zakona o zdravilih in medicinskih pripomočkih (Uradni list RS, št. 101/99, 70/00, 7/02, 13/02 – ZKrmi, 67/02 in 47/04-ZdZPZ; v nadaljnjem besedilu: zakon).
Analizno preskušanje vključuje tudi oceno ovojnine, navodila za uporabo in pripadajočo opremo.

Zdravilo je glede preskušanih parametrov ustrezno, če so rezultati analiznega preskušanja znotraj specifikacijskih meja, ki veljajo do izteka roka uporabnosti zdravila. Pri oceni se upošteva skladnost specifikacijskih mej z merili, navedenimi v virih iz 10. člena zakona.

Analizno preskušanje zdravila z namenom redne kontrole kakovosti zdravil na trgu zajema rutinske preskuse opisane v dokumentaciji za zadevno zdravilo, ki je določena v 3. členu tega pravilnika. Dodatno se lahko izvajajo nerutinski preskusi ali posebni preskusi oziroma oboji, če za to obstajajo strokovno upravičeni razlogi.

Redna kontrola kakovosti zdravila na trgu mora zajeti najmanj naslednje parametre:
– kakovostno in količinsko analizo zdravilnih učinkovin in kakovostno analizo pomožnih snovi s preskusnimi metodami, za katere je uradni kontrolni laboratorij verificiran;
– oceno ovojnine in navodila za uporabo;
– še najmanj en kritičen parameter glede na farmacevtsko obliko in deklarirano zdravilno učinkovino, po strokovni presoji uradnega kontrolnega laboratorija.

Redna kontrola kakovosti zdravil v prometu pomeni ustrezno stopnjo kontrole kakovosti zdravil na trgu, tako da se v petih letih vsaj enkrat preveri kakovost vsakega zdravila z dovoljenjem za promet.
Predmet redne kontrole kakovosti so tudi zdravila, ki imajo dovoljenje za promet paralelno uvoženega zdravila.
Zdravila, ki jim je bilo dovoljenje za promet z zdravilom podeljeno po centraliziranem postopku, niso predmet redne kontrole kakovosti zdravil v prometu, kot jo opredeljuje 73. člen zakona.
Pri zdravilih, pri katerih je uradni kontrolni laboratorij pri predhodnih kontrolah opazil odstope od specifikacij, se izvede ponovna kontrola kakovosti praviloma v obdobju enega leta.
Uradni kontrolni laboratorij se lahko odloči za pogostejše kontrole v petletnem obdobju na podlagi naslednjih meril:
– informacije o možnih nepravilnostih, ki pa niso razlog za izredno kontrolo kakovosti;
– strokovno utemeljena mnenja o zdravilih, ki predstavljajo visoko stopnjo tveganja za uporabnika;
– velika poraba zdravila na trgu (velike serije, veliko število serij);
– spremembe v dokumentaciji, predloženi v postopku pridobivanja dovoljenja za promet z zdravilom;
– utemeljene zahteve pristojnega organa za zdravila.

Analizno preskušanje zdravila z namenom izredne kontrole kakovosti zdravil na trgu zajema rutinske preskuse, opisane v dokumentaciji za zadevno zdravilo, ki je določena v 3. členu tega pravilnika. Dodatno se lahko izvajajo nerutinski preskusi ali posebni preskusi oziroma oboji, če za to obstajajo strokovno upravičeni razlogi.

Parametre analiznega preskušanja za izredno kontrolo kakovosti zdravila na trgu določi pristojni organ za zdravila.
Uradni kontrolni laboratorij mora za metode in preskuse, za katere sam ni verificiran, pristojnemu organu za zdravila predlagati način izvedbe izredne kontrole.

Izredna kontrola kakovosti se izvaja na zahtevo pristojnega organa za zdravila, praviloma ob ugotovljenih nepravilnostih zdravila v prometu ali če obstaja utemeljen sum na nepravilnosti.

Posebna kontrola kakovosti vključuje vsa rizična zdravila, kot jih opredeljuje 73. člen zakona, z ali brez dovoljenja za promet v Republiki Sloveniji, vključno z zdravili, ki imajo dovoljenje za promet paralelno uvoženega zdravila ali dovoljenje za paralelno distribucijo.
Posebna kontrola kakovosti rizičnega zdravila zajema strokovno-administrativno oceno dokumentov v primeru, če je bila za zadevno serijo že izvedena kontrola kakovosti v skladu s smernicami Evropske unije za sprostitev v promet (v nadaljnjem besedilu: EU smernice za sprostitev v promet).
Posebna kontrola kakovosti rizičnega zdravila zajema strokovno-administrativno oceno dokumentov in analizno preskušanje zdravila, če za zadevno serijo zdravila še ni bila izvedena kontrola kakovosti v skladu z EU smernicami za sprostitev v promet.
Ne glede na drugi odstavek tega člena posebna kontrola kakovosti vključuje tudi analizno preskušanje, če je za varovanje javnega zdravja to potrebno. Izvede se na zahtevo pristojnega organa za zdravila. Predlaga ga lahko tudi uradni kontrolni laboratorij z ustrezno obrazložitvijo.

Analizno preskušanje zdravila z namenom posebne kontrole kakovosti zdravil, ki imajo dovoljenje za promet, zajema rutinske preskuse, opisane v dokumentaciji za zadevno zdravilo, ki je določena v 3. členu tega pravilnika.
Dodatno se lahko izvajajo nerutinski preskusi ali posebni preskusi oziroma oboji, če za to obstajajo strokovno upravičeni razlogi.
Analizno preskušanje z namenom posebne kontrole kakovosti vključuje tudi oceno ovojnine in navodila za uporabo ter pripadajoče opreme.

Vsaka serija rizičnega zdravila, ki ima dovoljenje za promet z zdravilom, mora biti poslana v posebno kontrolo kakovosti v uradni kontrolni laboratorij, vključno s serijami, ki imajo dovoljenje za promet paralelno uvoženega zdravila.
Če je bila za zadevno serijo že izvedena kontrola kakovosti v skladu z EU smernicami za sprostitev v promet mora predlagatelj kontrole predložiti certifikat za sprostitev v promet v skladu z EU smernicami za sprostitev v promet, ki ga je izdal pristojni organ na območju EU, Evropskega gospodarskega prostora (EGP) ali Švice.

Če je bila za zadevno serijo izvedena kontrola kakovosti v državi proizvajalca, ki pa ni v skladu z EU smernicami za sprostitev v promet, mora predlagatelj posebne kontrole uradnemu kontrolnemu laboratoriju predložiti analizni certifikat proizvajalca, protokol izdelave in preskušanja v skladu z zahtevami za sprostitev ter certifikat nacionalnega pristojnega organa o sprostitvi v promet v državi proizvajalca.
Če je bila zadevna serija krvnega izdelka proizvedena iz slovenskega vira plazme, mora predlagatelj kontrole predložiti uradnemu kontrolnemu laboratoriju vzorce vhodnih zajetij plazme ali certifikat o preskušanju zajetij plazme na virusne markerje, ki ga je izdal pristojni organ za območje EGP ali Švice, protokol izdelave in preskušanja v skladu z zahtevami za to sprostitev v EU ter proizvajalčev analizni certifikat končnega izdelka, ki mora biti v skladu z viri, navedenimi v 10. členu zakona.

Če nacionalni pristojni organ ni v državi članici EU, EGP ali Švici, in če je analizno preskušanje potrebno zaradi varovanja javnega zdravja ali če še ni bila izvedena neodvisna kontrola kakovosti za sprostitev v promet, mora predlagatelj dostaviti tudi ustrezno količino vzorcev in referenčnih standardov za analizno preskušanje.
Dokumentacijo je treba predložiti v izvirniku, kot overjene kopije ali kot kopije dokumentov z izjavo odgovorne osebe o verodostojnosti podatkov.

Za vsako serijo rizičnega zdravila, ki nima dovoljenja za promet v Republiki Sloveniji, je treba pred izdajo posebnega dovoljenja za uvoz pridobiti izvid uradnega kontrolnega laboratorija o posebni kontroli kakovosti.
Uradnemu kontrolnemu laboratoriju je predlagatelj posebne kontrole dolžan predložiti analizni certifikat proizvajalca in protokol izdelave in preskušanja v skladu z zahtevami za sprostitev v promet. Poleg tega je dolžan predložiti certifikat v skladu z EU smernicami za sprostitev zdravila v promet, ki ga je izdal nacionalni pristojni organ na območju EU, EGP ali Švice ali če še ni bila narejena kontrola kakovosti v skladu z EU smernicami za sprostitev zdravila v promet, certifikat nacionalnega pristojnega organa, ki je zdravilo v državi proizvajalca sprostil v promet.
Predlagatelj kontrole mora uradnemu kontrolnemu laboratoriju dostaviti tudi vzorce in referenčne standarde v primerih, ki so navedeni v 14. in 15. členu tega pravilnika.
Proizvajalčev analizni certifikat končnega izdelka mora biti v skladu z viri, navedenimi v 10. členu zakona.

Izvid o posebni kontroli kakovosti rizičnega zdravila je pozitiven, če so predloženi vsi našteti dokumenti in so v njih vsebovani podatki med seboj skladni in ustrezajo predpisom.
Če je potrebno tudi analizno preskušanje posameznih parametrov, je izvid pozitiven, če so rezultati analiznega preskušanja znotraj specifikacijskih meja oziroma v skladu z merili, navedenimi v virih 10. člena zakona.

Vsaka serija rizičnega zdravila sme v promet le na podlagi pozitivnega izvida uradnega kontrolnega laboratorija in če je opremljena s kontrolno signaturo, izdano s strani uradnega kontrolnega laboratorija.

Analizno preskušanje zdravila z namenom kontrole kakovosti vsake prve serije zdravila pred dajanjem v promet zajema rutinske preskuse opisane v dokumentaciji za zadevno zdravilo, ki je določena v 3. členu tega pravilnika. Dodatno se lahko izvajajo nerutinski preskusi ali posebni preskusi oziroma oboji, če za to obstajajo strokovno upravičeni razlogi. Poleg analiznega preskušanja zajema kontrola kakovosti vsake prve serije pred dajanjem v promet tudi prenos preskusnih metod v laboratorije uradnega kontrolnega laboratorija.
Zdravila, ki jim je bilo dovoljenje za promet z zdravilom podeljeno po centraliziranem postopku, niso predmet kontrole kakovosti vsake prve serije zdravil pred dajanjem v promet v Republiki Sloveniji.
Kontrola kakovosti prve serije zdravila ni potrebna v primeru dodatnega pakiranja, spremembe velikosti pakiranja in če je stična ovojnina identična, kot pri prvem pakiranju zdravila.

Kontrola kakovosti prve serije zdravila pred dajanjem v promet mora zajeti najmanj naslednje parametre:
– kakovostno in količinsko analizo zdravilnih učinkovin in kakovostno analizo pomožnih snovi, s preskusnimi metodami, za katere je uradni kontrolni laboratorij verificiran;
– oceno ovojnine in navodila za uporabo;
– oceno proizvajalčevega analiznega certifikata;
– ostale preskuse, ki so potrebni za zagotavljanje kakovosti zdravila v skladu z zahtevami dovoljenja za promet, za katere je uradni kontrolni laboratorij verificiran.

Imetnik dovoljenja za promet je odgovoren, da se predložijo uradnemu kontrolnemu laboratoriju v kontrolo kakovosti vzorci vsake prve serije zdravila pred dajanjem v promet skupaj z referenčnimi standardi in dokumentacijo, ki se nanaša na predložene vzorce in referenčne standarde.
Dokumentacijo je treba predložiti v izvirniku, kot overjene kopije ali kot kopije dokumentov z izjavo odgovorne osebe predlagatelja kontrole o verodostojnosti podatkov.

Prva serija zdravila sme v promet le na podlagi pozitivnega izvida uradnega kontrolnega laboratorija.

Analizno preskušanje zdravila z namenom kontrole kakovosti za pridobitev dovoljenja za promet ali dovoljenja za promet paralelno uvoženega zdravila zajema rutinske preskuse opisane v dokumentaciji za zadevno zdravilo, ki je določena v 3. členu tega pravilnika. Dodatno se lahko izvajajo nerutinski preskusi ali posebni preskusi oziroma oboji, če za to obstajajo strokovno upravičeni razlogi. Poleg analiznega preskušanja zajema kontrola kakovosti za pridobitev dovoljenja za promet tudi prenos preskusnih metod v uradni kontrolni laboratorij.

Parametre analiznega preskušanja z namenom kontrole kakovosti za pridobitev dovoljenja za promet določi pristojni organ za zdravila.
Uradni kontrolni laboratorij mora za metode in preskuse, za katere sam ni verificiran, pristojnemu organu za zdravila predlagati način izvedbe kontrole kakovosti zdravil za pridobitev dovoljenja za promet.

Pristojni organ za zdravila lahko v okviru postopka za pridobitev dovoljenja za promet zahteva kontrolo kakovosti zdravila, vhodnih snovi za njegovo izdelavo in če je potrebno, vmesnih spojin ali drugih sestavin. Predlagatelj dovoljenja za promet je dolžan predložiti uradnemu kontrolnemu laboratoriju zadostno količino vzorcev, referenčnih standardov ter dokumentacijo, ki se nanaša na predložene vzorce in referenčne standarde.

Kontrola kakovosti obsega:
– odvzem vzorcev za redno in izredno kontrolo kakovosti zdravil;
– prevzem vzorcev in referenčnih standardov za kontrolo kakovosti zdravil, razen v primeru posebne kontrole kakovosti, ki temelji na strokovno-administrativni oceni dokumentov;
– prevzem dokumentacije, ki se nanaša na predložene vzorce oziroma vlogo za kontrolo kakovosti in referenčne standarde;
– analizno preskušanje in/ali strokovno oceno predloženih dokumentov;
– vodenje dokumentacije in izdajo izvidov;
– obveščanje o rezultatih kontrole kakovosti zdravil.

Oseba, ki predloži ustrezno količino vzorcev in ustrezno dokumentacijo zdravila uradnemu kontrolnemu laboratoriju, je:
1. za redno kontrolo kakovosti pooblaščena oseba uradnega kontrolnega laboratorija;
2. za izredno kontrolo kakovosti pooblaščena oseba uradnega kontrolnega laboratorija ali pristojnega organa za zdravila;
3. za posebno kontrolo imetnik dovoljenja za promet, imetnik dovoljenja za promet paralelno uvoženega zdravila, uvoznik oziroma imetnik posebnega dovoljenja za uvoz zadevne serije za zdravila, ki nimajo dovoljenja za promet;
4. za kontrolo kakovosti vsake prve serije zdravil pred dajanjem v promet imetnik dovoljenja za promet z zdravilom ali uvoznik zadevne serije zdravila;
5. za kontrolo kakovosti zdravil v okviru postopka za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom predlagatelj dovoljenja za promet.
Dokumente za posebno kontrolo kakovosti zdravila, ki nima dovoljenja za promet mora predlagatelj uradnemu kontrolnemu laboratoriju predložiti najmanj 8 dni pred nameravanim uvozom zdravila.

Mesta odvzema vzorcev za redno in izredno kontrolo kakovosti zdravil so:
– proizvajalec, njegova skladišča zdravil in transportna sredstva, po tem, ko je odgovorna oseba proizvajalca sprostila zdravilo v promet;
– pravne in fizične osebe, ki opravljajo promet z zdravili na debelo, ter njihova skladišča in transportna sredstva;
– lekarne z vsemi organizacijskimi enotami;
– specializirane prodajalne za prodajo zdravil na drobno.

Za redno kontrolo kakovosti zdravil je potrebno pri odvzemu vzorcev pokriti vse segmente trga in upoštevati geografsko in demografsko merilo.
Pri odvzemu vzorcev mora biti prisotna odgovorna oseba ali drug strokoven delavec pravne ali fizične osebe, kjer se izvaja odvzem vzorcev.
Vzorčenje poteka v skladu z načelom naključnega izbora vzorcev, tako da je zagotovljen reprezentativen vzorec. Število enot vzorca se določi na podlagi dokumentacije za pridobitev dovoljenja za promet.

Ob odvzemu vzorcev mora pooblaščena oseba uradnega kontrolnega laboratorija oziroma pristojnega organa za zdravila izdati pravni ali fizični osebi, pri kateri je bil opravljen odvzem zdravila za kontrolo kakovosti, potrdilo o odvzetih vzorcih.
Potrdilo o odvzetih vzorcih vsebuje najmanj podatke o odvzeti količini in vrsti zdravila, datumu odvzema in podpis pooblaščenih oseb iz 27. in 29. člena tega pravilnika.
Pooblaščena oseba, ki izvaja odvzem vzorcev, mora voditi zapisnik na način, ki omogoča sledljivost. Zapisnik o odvzemu vzorcev za redno kontrolo kakovosti zdravila mora izdati v osmih dneh po opravljenem odvzemu v štirih izvodih. Po en izvod zapisnika dobijo pravna ali fizična oseba, kjer je bil opravljen odvzem vzorcev, imetnik dovoljenja za promet oziroma imetnik dovoljenja za promet paralelno uvoženega zdravila, pristojni organ za zdravila in uradni kontrolni laboratorij.

Uradni kontrolni laboratorij izda po opravljenem analiznem preskušanju izvid o kontroli kakovosti zdravila, ki vsebuje najmanj naslednje podatke:
– evidenčne oznake uradnega kontrolnega laboratorija;
– ime zdravila;
– oznako serije in firmo oziroma naziv proizvajalca;
– firmo oziroma naziv imetnika dovoljenja za promet pri zdravilih, ki imajo dovoljenje za promet;
– firmo oziroma naziv imetnika dovoljenja za promet paralelno uvoženega zdravila pri zdravilih, ki imajo to dovoljenje;
– rok uporabnosti zdravila;
– pravno oziroma fizično osebo, ki je poslala vzorce v kontrolo oziroma pri kateri so bili odvzeti;
– datum izpolnjevanja vseh pogojev za izvajanje kontrole kakovosti;
– oznaka EU, EGP ali nacionalnega dokumenta o sprostitvi zadevne serije pri posebni kontroli kakovosti;
– datum izvida;
– podpis odgovorne osebe.
V primeru analiznega preskušanja izvid vsebuje še naslednje podatke:
– farmacevtsko obliko, jakost in pakiranje;
– pogoje shranjevanja;
– kakovostno sestavo zdravila;
– specifikacije in rezultate analiznih preskušanj;
– oceno stične in zunanje ovojnine, navodil za uporabo in pripadajoče opreme.
Na podlagi izvedenih kontrol poda uradni kontrolni laboratorij na koncu izvida kratko poročilo o kakovosti zdravila.

Izvid o kontroli kakovosti zdravila mora uradni kontrolni laboratorij izdati:
– v 180 dneh od izpolnjevanja vseh pogojev za izvajanje redne kontrole kakovosti;
– v 60 dneh od izpolnjevanja vseh pogojev za izvajanje izredne kontrole kakovosti;
– v 120 dneh od izpolnjevanja vseh pogojev za izvajanje kontrole kakovosti prve serije zdravil pred dajanjem v promet;
– v 60 dneh od izpolnjevanja vseh pogojev za izvajanje posebne kontrole v primeru analiznega preskušanja oziroma v 7 dneh v primeru strokovno-administrativnega pregleda dokumentov.

Izvid o kontroli kakovosti zdravila izda uradni kontrolni laboratorij v treh izvodih, od katerih dobijo po en izvod imetnik dovoljenja za promet oziroma imetnik dovoljenja za promet paralelno uvoženega zdravila, pristojni organ za zdravila in uradni kontrolni laboratorij.

Uradni kontrolni laboratorij izda skladno z 31. in 32. členom tega pravilnika izvid, ki mora biti posebej označen v primeru:
– odstopanj od specifikacij glede kakovosti;
– če predlagatelj kontrole iz 3., 4. in 5. točke prvega odstavka 27. člena tega pravilnika ne zagotovi zadostne količine vzorcev;
– če imetnik dovoljenja za promet oziroma predlagatelj kontrole iz 3., 4. in 5. točke 27. člena tega pravilnika ne zagotovi predpisane dokumentacije ali referenčnih standardov oziroma obojega.
Pristojni organ za zdravila na podlagi obravnave izvidov uradnega kontrolnega laboratorija o kontroli kakovosti zdravila v 30 dneh ustrezno ukrepa in o tem obvesti vse udeležene strani.

Stroške odvzetih vzorcev za redno kontrolo kakovosti krije imetnik dovoljenja za promet oziroma, pri paralelno uvoženih zdravilih, imetnik dovoljenja za promet paralelno uvoženega zdravila na podlagi računa, ki ga izda pravna ali fizična oseba, kjer je bil vzorec odvzet.
Za kontrolo kakovosti zdravil, ki imajo dovoljenje za promet, uradni kontrolni laboratorij zaračuna stroške kontrole kakovosti imetniku dovoljenja za promet z zadevnim zdravilom oziroma, pri paralelno uvoženih zdravilih, imetniku dovoljenja za promet paralelno uvoženega zdravila. Za kontrolo kakovosti zdravil, ki nimajo dovoljenja za promet z zdravilom, uradni kontrolni laboratorij zaračuna stroške kontrole kakovosti predlagatelju kontrole.
Ne glede na prejšnji odstavek, plača stroške izredne kontrole zdravila imetnik dovoljenja za promet oziroma predlagatelj dovoljenja za promet oziroma imetnik dovoljenja za promet paralelno uvoženega zdravila le, če se izkaže, da kakovost zdravila ne ustreza določilom dovoljenja za promet.

Z dnem uveljavitve tega pravilnika preneha veljati Pravilnik o analiznem preskušanju zdravila z namenom kontrole kakovosti (Uradni list RS, št. 48/02).

Ta pravilnik začne veljati naslednji dan po objavi v Uradnem listu Republike Slovenije.